Sofosbuvir plus Velpatasvir – die erste Kombination zur oralen Behandlung der Hepatitis C, Genotypen 1 bis 6

Klinische Studien

In den Zulassungsstudien wurde das Kombinationspräparat an mehr als 2000 Patienten untersucht, ein Teil der Probanden erhielt zusätzlich Ribavirin. Primärer Studienendpunkt war ein dauerhaftes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR), also der fehlende Nachweis virusspezifischer RNA zwölf Wochen nach Ende der Therapie, was als Heilung gewertet wird. Eine Übersicht über die Studien gibt die Tabelle 2.

In der Placebo-kontrollierten ASTRAL-1-Studie wurde eine SVR12 bei 622 der 624 Verum-Patienten erreicht, was einer Heilungsrate von 99 Prozent entspricht. Da Infektionen mit Genotyp 5 nur bei 35 Patienten nachgewiesen wurden, waren diese von der Randomisierung ausgenommen. Mit Ausnahme eines Patienten konnte auch bei diesen Patienten SVR12 erreicht werden. In der Placebogruppe wurde dagegen in keinem Fall eine SVR erzielt.³

Tabelle 2a: Klinische Studien mit der Kombination 400 mg Sofosbuvir / 100 mg Velpatasvir bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (ASTRAL-1)

In den ASTRAL-2- und -3-Studien wurden Gruppen von Patienten mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Ribavirin über 12 (Genotyp 2) beziehungsweise 24 Wochen (Genotyp 3) behandelt. Beim Genotyp 2 betrug die Heilungsrate unter Sofosbuvir/Velpatasvir erneut 99 Prozent im Vergleich zu 94 Prozent unter Sofosbuvir/Ribavirin. Beim Genotyp 3 lagen die SVR-Raten bei 95 beziehungsweise 80 Prozent.⁴

Tabelle 2b: Klinische Studien mit der Kombination 400 mg Sofosbuvir / 100 mg Velpatasvir bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (ASTRAL-2 und ASTRAL-3)

Foster et al., NEJM 2015; 373:2608-17

Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose wurden im Rahmen der ASTRAL-4-Studie behandelt. Die SVR lag bei 83%, sie ließ sich durch gleichzeitige Gabe von Ribavirin auf 94% erhöhen.

Tabelle 2c: Klinische Studien mit der Kombination 400 mg Sofosbuvir / 100 mg Velpatasvir bei Patienten mit chronischer Hepatitis C (ASTRAL-4 und ASTRAL-5)

*Ribavirin wurde zweimal täglich verabreicht; die Dosierung

erfolgte unter Berücksichtigung des Körpergewichts

ASTRAL-4: Curry et al., NEJM 2015; 373:2618-28

ASTRAL-5: Wyles et al., EASL, Barcelona, April 2016

Verträglichkeit, Interaktionen

In den klinischen Studien erwies sich das Kombinationspräparat als gut verträglich. Die ASTRAL-1-Studie gestattete einen Vergleich mit Placebo. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen in etwa gleicher Häufigkeit auf. Dazu zählten zum Beispiel Kopfschmerzen (28%/29%), Übelkeit (11%/12%), Schlaflosigkeit (9%/8%) und Myalgien (5%/4%). Die Symptome sind offenbar nicht medikations- sondern eher krankheitsbedingt oder haben andere Ursachen.

Neben der Beeinflussung der Velpatasvir-Bioverfügbarkeit durch Antazida, sind einige Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen durch Beeinflussung des Metabolismus möglich. Velpatasvir ist ein Inhibitor des Transporters P-gp, des BCRP (breast cancer resistance proteins) und des Organo-Anion-Transporters (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung des Kombinationspäparates mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die P-gp-Induktoren oder Cytochrom-Induktoren sind (z. B. Rifampicin oder Johanniskraut-Präparate) können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir oder Velpatasvir führen.

In tierexperimentellen Studien wurden Hinweise auf eine mögliche Reproduktionstoxizität von Velpatasvir gesehen. Bei humanrelevanten Expositionen kam es bei Kaninchenfeten zu viszeralen Fehlbildungen. Die Bedeutung des Befundes für den Menschen ist nicht bekannt. Aus Vorsichtsgründen wird das Kombinationspräparat während der Schwangerschaft nicht empfohlen.⁵

ZUSAMMENFASSUNG:

Mit dem Kombinationspräparat EPCLUSA steht erstmals ein Arzneimittel zur oralen Behandlung der Hepatitis C mit Wirkung gegen alle Genotypen der Viren zur Verfügung. Es enthält den pangenotypischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (SOVALDI) zusammen mit dem NS5A-Hemmstoff Velpatasvir. Bei einmal täglicher Einnahme werden mit dem Arzneimittel innerhalb von drei Monaten hohe Heilungsraten von bis zu 99% erzielt. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose lag die SVR12 (sustained virological response nach 12 Wochen) niedriger, bei gleichzeitiger Gabe von Ribavirin konnte jedoch auch bei diesen Patienten eine SVR12 von 94% erzielt werden. Das Präparat ist gut verträglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse entsprachen denen der Placebogruppe. Einige Interaktionen mit anderen Arzneimitteln müssen beachtet werden. Da es tierexperimentell Hinweise auf ein teratogenes Potenzial gibt, wird das Medikament aus Vorsichtsgründen in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

1. Chahine EB, Sucher AJ, Hemstreet BA. Sofosbuvir/Velpatasvir: The First Pangenotypic Direct-Acting Antiviral Combination for Hepatitis C. Ann Pharmacother. 2016 [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 27609942.

2. SmPC EPCLUSA. www.ema.europa.eu

3. Feld JJ et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med. 2015;373:2599-607

4. Foster GR et al.. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection. N Engl J Med. 2015 Dec 31;373(27):2608-17

5. Fachinformation EPCLUSA, Juli 2016 (www.fachinfo.de)