Tenofovir-Alafenamid zur Behandlung der chronischen Hepatitis B

Unveränderter Text aus Heft 2, 2017

Mehrere Hemmstoffe der HBV-Polymerase (= reverse Transkriptase) stehen zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zur Verfügung. Chemisch handelt es sich um Nukleosid- oder Nukleotid-Analoga. Im Gegensatz zu den Möglichkeiten bei der chronischen Hepatitis C ist es bei der Hepatitis B nicht – bzw. nur bei einem kleinen Anteil der Patienten – möglich, eine andauernde Unterdrückung der viralen Vermehrung zu erreichen. Die Medikamente müssen lebenslang eingenommen werden. Nur selten kommt es zu einem Verlust des Hepatitis B Surface Antigens (HBsAg), was praktisch einer Heilung entspräche.

Unter den verfügbaren Polymerase-Inhibitoren hat sich das Nukleotid-Analogon Tenofovir-Disoproxil Fumarat (VIREAD u.a.) bewährt. Vor allem hinsichtlich der Resistenzentwicklung ist es den anderen Substanzen überlegen. Auch nach mehr als fünf Jahren Therapie werden Resistenzen praktisch nicht beobachtet. Die langfristige Einnahme kann allerdings zu Veränderungen der Nierenfunktion und der Knochendichte führen. Eine Verbesserung der Verträglichkeit ist daher durchaus wünschenswert. Mit Tenofovir-Alafenamid (VEMLIDY) steht nun ein neues Prodrug des Tenofovir zur Verfügung, das deutlich niedriger dosiert werden kann. Die einmal tägliche Gabe von 25 mg (= 28 mg als Fumarat) entspricht weitgehend einer Behandlung mit einmal täglich 245 mg Tenofovir-Disoproxil (= 300 mg als Fumarat). Es ist in den USA bereits seit einigen Monaten im Handel; das CHMP bei der europäischen Behörde EMA hat es im November 2016 zur Zulassung empfohlen.^1,2

Der Wirkstoff wird auch zur Behandlung der HIV-Infektion in Kombination mit anderen Virustatika angeboten.³ Je nach Kombinationspartner beträgt die Dosierung in den Präparaten GENVOYA, ODEFSEY oder DESCOVY 10 oder 25 mg.

Antivirale Aktivität

Tenofovir ist ein azyklisches Nukleosid-Phosphonat – das Molekül weist eine Phosphat-ähnliche Gruppe auf und kann daher als Nukleotid-Analogon bezeichnet werden. Bei physiologischem pH-Wert liegt Tenofovir als Dianion vor und wird aufgrund der hydrophilen Eigenschaften nur in geringem Umfang in die Zellen des Körpers aufgenommen. Die Aufnahme des Alafenamids in primäre Hepatozyten erfolgt durch passive Diffusion und durch aktiven Transport (OATP1B). Intrazellulär wird die Substanz zunächst durch Carboxylesterase 1 (CES 1) in Tenofovir umgewandelt, welches zweifach phosphoryliert wird und dann strukturelle Ähnlichkeit mit dem physiologischen Desoxyadenosin-Triphosphat besitzt. Das zweifach phosphorylierte Tenofovir wird durch die reverse Transkriptase in die virale DNA eingebaut, wodurch ein Kettenabbruch und eine Hemmung der HBV-Replikation induziert werden. In vitro-Untersuchungen an infizierten HepG2-Zellen, HBV Genotypen A bis H, zeigten eine antivirale Aktivität von Tenofovir-Alafenamid bereits im Bereich von etwa 100 nM (transient transfection assay, mittlere EC₅₀: 86,6 nM).¹ Da das aktive Diphosphat nur schwach die Polymerasen in Säugetierzellen hemmt - einschließlich der DNA Polymerase-γ - gibt es keine Hinweise auf mögliche toxische Schäden der Mitochondrien.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Unterschied zu der Verabreichung des Disoproxil-esters (TDF) wird Tenofovir bei Gabe des Alafenamids (TAF) erst intrazellulär freigesetzt. Daher können deutlich niedrigere Dosen verabreicht werden und die Konzentrationen von Tenofovir im Plasma sind vergleichsweise sehr niedrig, die intrazellulären Konzentrationen des aktiven Diphosphats jedoch etwa gleich. Das biologisch aktive Tenofovir-Diphosphat wird nur langsam mit einer Halbwertzeit von ca. 150 Stunden aus menschlichen Zellen (PBMC) eliminiert.¹ Für weitere Details der pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneistoffes siehe Kurzbeschreibung Genvoya.

Klinische Studien

In einer Dosisfindungsstudie wurden insgesamt 51 Patienten mit chronischer Hepatitis B vier Wochen lang mit dem Alafenamid oder mit dem Disoproxil-Ester behandelt. Das neue Derivat wurde in einer täglichen Dosis von 8, 25, 40 oder 120 mg eingesetzt, die Vergleichsgruppe erhielt 245 mg Tenofovir-Disoproxil. In allen Gruppen kam es zu einem sehr ähnlich ausgeprägten Abfall der HBV-DNA im Serum. Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde die 25 mg Dosis für die weiteren Studien ausgewählt.⁴

Zwei Doppelblindstudien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen Esters zu untersuchen und mit dem bisher üblichen Derivat zu vergleichen.¹ In einer Studie wurden mehr als 400 Hbe-Ag-negative Patienten mit einem der beiden Arzneistoffe behandelt, in der anderen Studie waren es gut 800 Hbe-Ag-positive Patienten. Ansonsten war das Design der Studien ähnlich. Etwa jeder vierte Patient war bereits mit einem oralen Virustatikum vorbehandelt, bei 7% bzw. 9% der Patienten war eine Zirrhose bekannt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, der nach 48 Wochen eine HBV DNA-Konzentration von weniger als 29 IU pro ml Plasma hatte. Dieses Ziel wurde bei mehr als 90% der Hbe-Ag-negativen Patienten erreicht, bei den Hbe-Ag-positiven waren es in beiden Gruppen etwa zwei Drittel (s. Tabelle).

Tabelle

Doppelblindstudien mit zwei Tenofovir-Estern bei Patienten mit chronischer Hepatitis B¹

(Therapieergebnisse nach 48 Wochen)

A) HBe-Ag-negative Patienten

B) HBe-Ag-positive Patienten

*Beide Prodrugs liegen als Fumarat vor

25 mg Tenofovir-Alafenamid =

28 mg Tenofovir-Alafenamid Fumarat (TAF),

245 mg Tenofovir-Disoproxil =

300 mg Tenofovir-Disoproxil Fumarat (TDF)

Interaktionen

Tenofovir-Alafenamid ist ein Substrat für die Transportproteine P-Glykoprotein (P-GP) und BCRP. Andere Arzneistoffe, die zu einer Induktion der P-GP-Aktivität führen, können die Absorption des Virustatikums reduzieren und die Plasmakonzentrationen erniedrigen. Dies kann zum Beispiel eintreten bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin (diverse Handelsnamen), Rifampicin (diverse Handelsnamen) oder Johanniskraut-Präparaten (diverse Handelsnamen). Eine gleichzeitige Therapie wird daher entweder nicht empfohlen oder – bei Behandlung mit Carbamazepin – muss die Dosierung des Virustatikums verdoppelt werden.¹

Unerwünschte Wirkungen

Ein Vergleich der unerwünschten Ereignisse in den beiden zuvor beschriebenen Doppelblindstudien zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Tenofovir-Derivaten. Zu den am häufigsten registrierten Symptomen zählten Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Schwächegefühl, wobei ein Kausalzusammenhang mit der Medikation offen bleibt. Die Veränderungen beim Serumphosphat und beim Serumkreatinin waren gering (Kreatininanstieg von weniger als 0,1 mg/dl) und in beiden Gruppen gleich. Die glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) änderte sich im Laufe der Studie in der Alafenamid-Gruppe etwas weniger (-1,2 ml/min) als in der Disoproxil-Gruppe (-5,4 ml/min). Die Knochendichtemessungen zeigten ebenfalls ein günstigeres Ergebnis bei den Patienten, die das Alafenamid erhalten hatten. Eine Abnahme der Knochendichte um 5% oder mehr wurde bei 6% (Alafenamid) bzw. bei 20% (Disoproxil) der Studienteilnehmer festgestellt.

Das Absetzen der antiviralen Medikation kann zu einer schwerwiegenden, akuten Exazerbation der Hepatitis B führen. Falls die Einnahme beendet wird, muss eine enge Überwachung der Leberfunktion erfolgen.

ZUSAMMENFASSUNG: Tenofovir-Disoproxil (VIREAD) hat sich in einer täglichen Dosierung von 245 mg zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bewährt. Da das Nukleotid-Analogon bei langfristiger Gabe zu Veränderungen der Nierenfunktion und der Knochendichte führen kann, wurde das tendenziell besser verträgliche Prodrug Tenofovir-Alafenamid (VEMLIDY) entwickelt. Es wird erst in den infizierten Zellen aktiviert und die Plasmakonzentrationen des freien Tenofovirs bleiben niedrig - daher kann die Dosis auf 25 mg reduziert werden. In zwei Doppelblindstudien konnten mit dem neuen Derivat sehr ähnliche Therapieergebnisse erreicht werden wie mit dem Disoproxil. Hinsichtlich der renalen Funktion und der Knochendichte war das neue Prodrug günstiger zu beurteilen. Inwieweit diese Vorteile zu einer besseren Verträglichkeit bei langfristiger Therapie über mehrere Jahre führen, kann derzeit noch nicht beurteilt werden.

1. Full Prescribing Information VEMLIDY

Gilead Sciences, November 2016

2. Vemlidy, Summary of Opinion, EMA,

10. November 2016 (www.ema.europa.eu)

3. Ray AS et al. Tenofovir alafenamide: A novel prodrug of tenofovir for the treatment of Human Immunodeficiency Virus. Antiviral Res 2016; 125:63-70

4. Agarwal K et al. Twenty-eight day safety, antiviral activity, and pharmacokinetics of tenofovir alafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2015; 62:533-540