Telaprevir - ein Protease-Inhibitor zur Therapie der chronischen Hepatitis C

Unveränderter Text aus ZCT Heft 6, 2011

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Seit mehr als einem Jahrzehnt stellt die Kombinations-therapie aus Ribavirin (REBETOL, COPEGUS) und pegyliertem Interferon-alpha-2a (PEGASYS) oder Interferon-alpha-2b (PEGINTRON) die Standardbehandlung der chronischen Hepatitis C dar (vgl. ZCT 2001, Heft 3 sowie ZCT 2003, Heft 4). Nach einer Behandlung über 48 Wochen sprechen allerdings nur weniger als 50% der Patienten auf die Therapie an. Mit Boceprevir (VICTRELIS) und Telaprevir (INCIVO) stehen seit kurzem zwei Hemmstoffe der Protease des Hepatitis C-Virus (Genotyp 1) zur Verfügung, die neue Therapieoptionen bei einer chronischen Hepatitis C eröffnen. Beide Arzneimittel können nicht als Monotherapie verabreicht werden, sondern müssen zusätzlich zu der Standardkombination gegeben werden, um eine Resistenzentwicklung zu vermeiden. Sie wurden beide praktisch zeitgleich im Mai 2011 von der US-amerika-nischen FDA und einige Monate später von der europäischen EMA zugelassen. Die pharmakologischen Eigenschaften von Boceprevir wurden bereits zuvor in der Zeitschrift für Chemotherapie ausführlich beschrieben (s. ZCT 2011; 32:44-45)

Beeinflussung der HCV-Protease, antivirale Wirkung

Angriffspunkt für Telaprevir und Boceprevir ist die NS3/A4-Protease des Virus, welche ein viral kodiertes Polyprotein in vier strukturelle und sechs nicht-strukturelle (NS) Proteine spaltet. Das Protein NS3/A4 ist eine Serin-Protease (NS3) zusammen mit einem Kofaktor (NSA4).

Telaprevir bindet kovalent aber reversibel an das aktive Zentrum der HCV-Protease und hemmt die Vermehrung der Viren bereits in sehr niedrigen Konzentrationen. Resistente Mutanten können durch Veränderungen im katalytischen Zentrum des Enzyms entstehen, die zum Teil auch Kreuzresistenz zu anderen Stoffen mit analogem Wirkmechanismus zeigen.[1,2]
 

Pharmakokinetische Eigenschaften
 

Die Substanz wird nach oraler Gabe in Abhängigkeit vom Fettgehalt der Nahrung resorbiert. Die Plasmakonzentrationen sind bis zu 330% höher, wenn Telaprevir zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt eingenommen wird. In den klinischen Studien wurde das Arzneimittel innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit einem Fettgehalt von ca. 20 g genommen. Bei Hepatitis-Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften nach Mehrfachgabe von 750 mg untersucht. Die Spitzenkonzentration (Cmax) lag bei 3,5 ± 1,3 mg/l, die Talkonzentration (Cmin) bei 2,0 ± 0,9 mg/l und die AUC wurde mit 22,3 mg x h/l berechnet. Das Verteilungsvolumen wurde auf 252 l geschätzt, die Proteinbindung beträgt 59 bis 76%. Telaprevir wird sowohl oxidativ über CYP3A4-abhängige Monooxygenasen als auch über andere Stoffwechselreaktionen wie Reduktion und Hydrolyse metabolisiert. Der Arzneistoff lagert sich im Organismus in ein R-Diastereomer um, welches als Hauptmetabolit im Plasma nachgewiesen werden kann und etwa 30-mal weniger aktiv ist als Telaprevir. Nach einer Einzeldosis Telaprevir wurde die Eliminations-Halbwertzeit mit 4,0 bis 4,7 Stunden berechnet. Im steady-state beträgt die effektive Halbwertzeit etwa 9 bis 11 Stunden. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit renaler Insuffizienz ist nicht erforderlich. Auch bei einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class A) kann die Normdosis genommen werden, bei einer ausgeprägteren hepatischen Insuffizienz sollte eine Behandlung mit Telaprevir nicht vorgenommen werden.[2,3]

Klinische Studien
 

Eine Behandlung mit Telaprevir erfolgt stets zusammen mit Ribavirin und Peginterferon. Die Dosierung beträgt 3 x tgl. 750 mg Telaprevir oral. Im Gegensatz zu Boceprevir wird für Telaprevir keine „lead in“ Phase von vier Wochen empfohlen. In drei Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Telaprevir bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten untersucht. Eine Dreierkombination mit Telaprevir war jeweils signifikant besser wirksam als die Standardbehandlung mit Ribavirin und Interferon alleine. Eine Heilung bzw. eine persistierende Beseitigung des Erregers (svr = sustained virologic response) lag in diesen Studien bei Telaprevir-behandelten Patienten um 20 bis 45 Prozent höher als in den Vergleichsgruppen. Durch die zusätzliche Gabe von Telaprevir kann die Behandlungsdauer bei den meisten Patienten von 48 Wochen auf 24 Wochen verkürzt werden. Bei 58% der nicht vorbehandelten Patienten konnte ein frühes Ansprechen erzielt werden, die Heilungsrate lag bei diesen Patienten bei etwa 90%.[3,4,5]
 

Verträglichkeit, Interaktionen

Während einer Dreifachtherapie der chronischen Hepatitis C unter Einschluss von Telaprevir wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet, die im Vergleich zur Standardtherapie häufiger auftraten. Dabei handelte es sich um diverse gastrointestinale Störungen, Hautexantheme (56% vs. 34%), Juckreiz (47% vs. 28%) und anorektale Symptome (29% vs. 7%). Bei 1% der Patienten, die mit Telaprevir behandelt wurden, führte das Auftreten eines Exanthems zum Absetzen der Therapie. Im Durchschnitt verursacht die Zugabe von Telaprevir zu der bisher üblichen Zweierkombination einen Hämoglobin-Abfall von zusätzlich etwa 1,0 g zu den 3,0 g /dl, die unter einer Behandlung mit Ribavirin und Interferon auftreten können. In den klinischen Studien war eine Anämie bei zusätzlicher Gabe von Telaprevir etwa doppelt so häufig wie unter der Standardtherapie (36% vs. 17%). Der Anteil von Patienten mit einer schweren Anämie (Hämoglobin < 8,5 g/dl) erhöhte sich von 5% auf 14% der Patienten, die zusätzlich Telaprevir erhielten. Ein Anstieg der Harnsäure und des Bilirubins im Serum war sehr häufig.[2,3]

Da das Cytochrom-Enzym CYP3A4 und das Effluxprotein p-GP durch Telaprevir gehemmt werden, sind Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. Die AUC-Werte nach einer Einzeldosis von 2 mg Midazolam (DORMICUM u.a.) oral steigen zum Beispiel bei gleichzeitiger Gabe von Telaprevir um etwa das 9-fache an. Eine entsprechende Studie mit Cyclosporin (SANDIMMUN u.a.) und Tacrolimus (PROGRAF u.a.) zeigte ebenfalls einen so deutlichen Anstieg der Exposition, dass mit schwerwiegenden Nebenwirkungen durch das Immunsuppressivum bei üblicher Dosierung zu rechnen ist. Da ausreichende Erfahrungen nicht vorliegen, und die Interaktionsrisiken als sehr gravierend eingeschätzt werden, ist die Gabe der Protease-Inhibitoren bei Transplantationspatienten kontraindiziert.[2,6,7]

ZUSAMMENFASSUNG:

Telaprevir (INCIVO) hemmt die Protease des Hepatitis C-Virus. Placebo-kontrollierte klinische Studien zeigen, dass die Erreger signifikant häufiger beseitigt werden und die Therapiedauer reduziert werden kann, wenn Telaprevir zusammen mit der bisher üblichen Standardtherapie aus Ribavirin (REBETOL, COPEGUS) und pegyliertem Inter-feron-α2a (PEGASYS) oder Interferon-α2b (PEGINTRON) verabreicht wird. Telaprevir wird dreimal täglich in einer Dosierung von 750 mg zusammen mit den beiden Arzneistoffen der Standardtherapie gegeben. Es wird ausreichend resorbiert, die Halbwertzeit liegt bei ca. 4 Stunden, die Ausscheidung erfolgt in Form von Metaboliten überwiegend mit den Fäces. Telaprevir ist ein Hemmstoff von CYP3A4 und p-Glycoprotein (p-GP). Entsprechende Interaktionen – zum Beispiel mit Tacrolimus (PROGRAF u.a.) – sind sehr ausgeprägt und toxikologisch relevant. Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen zählen Hautausschlag, Juckreiz und Anämie. Telaprevir stellt ähnlich wie Boceprevir (VICTRELIS) einen therapeutischen Fortschritt dar. Allerdings sind eine höhere Heilungsrate und kürzere Therapiedauer mit einer schlechteren Verträglichkeit und Interaktionsrisiken verbunden. Etwa 30 weitere Virustatika, die spezifisch gegen das Hepatitis C-Virus wirken, sind derzeit in der Entwicklung.8 Eine wirksame und verträgliche Monotherapie bei Hepatitis C ist ein erstrebenswertes aber wohl nicht zu realisierendes Ziel.

 

1. ROSEN, H.R.       N Engl J Med. 2011; 364:2429-2438

2. NN Full Prescribing Information INCIVO, www.incivo.com

3. LEISE, M.D. et al.   Hepatology 2011; 54:1463-1469

4. ZEUZEM, S. et al.  N Engl J Med 2011; 364:2417-2428

5. JACOBSON, I.M. et al.    N Engl J Med 2011; 364:2405 – 2416

6. GARG, V. et al.   Hepatology 2011; 54:20-27

7. CHARLTON, M. et al.  Hepatology 2011; 54:3-5

8. LANGE, C.M. et al.   Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:14-28

Ergänzung (2015)

Die Proteasehemmer Telaprevir und Boceprevir werden heute nicht mehr zur Standardtherapie der chronischen Hepatitis C empfohlen.

Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS (2/2015).

Das Arzneimittel INCIVO ist nicht mehr im Handel.

Ergänzung (2020)

Eine Tabelle mit den aktuellen Kombinationspräparaten zur Behandlung der chronischen Hepatitis C finden Sie hier.