Teicoplanin - ein neues Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen durch grampositive Erreger

Unveränderter Text aus ZCT Heft 2, 1989
Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Nach zahlreichen halbsynthetischen Antibiotika (Penicilline/Cephalosporine) und vollsynthetischen Chemotherapeutika (Chinolone) kommt mit Teicoplanin (TARGOCID) in diesen Monaten eine neue antibakteriell wirksame Substanz auf den Markt, die - wie in guten alten Zeiten - direkt aus der Kulturflüssigkeit eines Mikroorganismus gewonnen wird. [1]

Chemische Struktur

Komplexe Moleküle, wie sie den sogenannten Glykopeptid-Antibiotika zugrunde liegen, lassen sich nicht am Schreibtisch erfinden - derartig zusammengesetze Strukturen kommen wohl nur als "Naturprodukte" vor. So ist das neue Antibiotikum Teicoplanin, das dem Vancomycin (VANCOMYCIN "LILLY") chemisch nahe verwandt ist, ein Fermentationsprodukt von Actinoplanes teichomyceticus und besteht aus einem Komplex von sechs ähnlich aufgebauten Komponenten. Jede Komponente besteht aus einem linearen Heptapeptid mit zwei chlorierten Hydroxytyrosin-Resten und fünf substituierten Phenylglycin-Einheiten. Als Zucker-Anteile sind D-Mannose, N-Acetyl-D-glucosamin und Acyl-glucosamin vorhanden. An dem zuletzt genannten Bestandteil unterscheiden sich die Einzelkomponenten durch unterschiedliche Fettsäuresubstitution; sie werden als TA2-1 bis TA2-5 und TA3 bezeichnet. Diese Fettsäuresubstitution ist also typisch für das Molekül und bedingt die höhere Lipophilie im Vergleich zu Vancomycin.

Wirkungsmechanismus
 

Mit weitgehender Sicherheit kann angenommen werden, daß beide Glykopeptid-Antibiotika über einen ähnlichen molekularen Mechanismus antibakteriell wirksam werden. Ähnlich wie die ß-Laktamantibiotika hemmen sie die bakterielle Zellwandsynthese - im Unterschied zu diesen Antibiotika binden sie jedoch an vorgeformte Zellwandbestandteile ("Substrate") und nicht an die an der Synthese beteiligten Enzyme. Dadurch läßt sich erklären, warum erstens keine Kreuzresistenz zwischen Glykopeptiden und ß-Laktamantibiotika besteht und zweitens warum bisher keine "one-step"-resistenten Mutanten gefunden wurden. Es erscheint plausibel, daß ein Bakterium eher mit einer Mutation der Enzymsysteme überleben kann, als mit einer Mutation, die Veränderungen in der Peptidoglykan-Grundstruktur bewirkt.

Antibakterielle Wirkung

Teicoplanin wirkt im allgemeinen bakterizid, wobei meist Konzentrationen erforderlich sind, die der doppelten bis vierfachen minimalen Hemmkonzentration entsprechen. Das Wirkungsspektrum des Antibiotikums umfaßt anaerobe und aerobe grampositive Keime, wie z.B. Staphylococcus aureus und S. epidermidis und andere koagulasenegative Staphylokokken, Streptococcus pneumoniae und andere Streptokokken, ferner Corynebakterien der JK-Gruppe, Listeria monocytogenes, sowie Clostridien, insbesondere C. difficile. [2]

Von Bedeutung ist, daß Teicoplanin auch bei solchen Staphylokokken wirkt, die sich resistent gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen verhalten und bei denen die Resistenz nicht durch die Bildung von ß-Laktamasen erworben wurde (sog. methicillin- bzw. oxacillinresistente Staphylokokken). Gegenüber gramnegativen Erregern ist Teicoplanin nicht wirksam.

Pharmakokinetisches Verhalten [1,3,4]

Teicoplanin wird nach oraler Gabe nicht absorbiert und muß intravenös oder intramuskulär verabreicht werden; die Elimination erfolgt unverändert renal. Charakteristisch für die Substanz ist eine lange Eliminationshalbwertzeit. Nach einmaliger Applikation besteht zunächst eine vergleichsweise rasche Verteilungsphase; schließlich läßt sich aus den Konzentrationszeitkurven eine terminale Halbwertzeit von etwa 40 Stunden erkennen, nach mehrfacher Gabe werden sogar Werte von ca. 100 Stunden und mehr ermittelt. Damit besteht ein wesentlicher Unterschied zu Vancomycin: für diese Substanz wurden Halbwertzeiten zwischen 4 und 6 Stunden gefunden.
Wie aufgrund dieser Unterschiede nicht anders zu erwarten, finden sich entsprechend große Differenzen auch bei anderen pharmakokinetischen Variablen, wie "Fläche unter der Kurve" und renale Clearance.
Die Verteilungsvolumina liegen für beide Antibiotika in der gleichen Größenordnung (ca. 45 l für Teicoplanin) und deuten auf eine intrazelluläre Anreicherung der Glykopeptide in bestimmten Geweben hin.
Die Proteinbindungsraten für die einzelnen Komponenten des Antibiotikums unterscheiden sich teilweise: so wurden für eine Komponente Werte um 70% und für die anderen Bestandteile eine Rate von 90 - 95% bestimmt. Eine wesentliche Konzentrationsabhängigkeit der Serum-Proteinbindung ließ sich nicht nachweisen.

Klinische Anwendung

Dem engen Wirkungsspektrum und pharmakokinetischen Eigenschaften entsprechend kommt Teicoplanin bei schweren Infektionen durch grampositive Erreger (Staphylokokken, Streptokokken), bei denen eine parenterale Behandlung notwendig ist, in Betracht. Endokarditis und Septikämien sind typische Beispiele für derartige Infektionen, bei denen Vancomycin oder Teicoplanin eingesetzt werden können.

Aus dem unterschiedlichen pharmakokinetischen Verhalten der Substanzen ergeben sich unterschiedliche Dosierungsintervalle: während Vancomycin 2- bis 4-mal täglich infundiert wird, muß Teicoplanin nur 1-mal täglich verabreicht werden. Dabei werden in der Regel zunächst 400 mg (ca. 6 mg/kg KG) gegeben und an den folgenden Tagen jeweils die Hälfte dieser Dosis. Bei schweren Infektionen kann die Dosierung verdoppelt werden.

Aufgrund der verzögerten Elimination und der praktischen Vorteile, die sich daraus ergeben, bestehen gewisse theoretische Vorteile gegenüber Vancomycin. Falls sich bei häufigerer Anwendung bestätigt, dass die neue Substanz auch besser verträglich ist, könnten die Argumente für Teicoplanin als Mittel der Wahl überwiegen.

Nebenwirkungen

Während der klinischen Erprobung des Antibiotikums wurden gelegentlich die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen beobachtet: allergische Komplikaionen (Erytheme, Exantheme, Bronchospasmen, anaphylaktische Reaktionen), lokale Unverträglichkeit (Schmerzen an der Injektionsstelle, Phlebitis) und Veränderungen bei Laborwerten (Transaminasen, Kreatinin, Blutbild). In Einzelfällen - meist jedoch bei Patienten, die gleichzeitig Aminoglykosid-Antibiotika erhielten - wurden ototoxische Reaktionen gesehen (leichter Hörverlust, Tinnitus, vestibuläre Störungen).

In einer Studie, in der 310 Patienten mit diversen Infektionen durch grampositive Erreger behandelt wurden, kam es bei 7,7% der Patienten zu unerwünschten Wirkungen; nur in 6 Fällen mußte die Behandlung abgebrochen werden (Allergie, Bronchospasmus, leichter Tremor) [5]. Weitere Erfahrungen zur Verträglichkeit sind jedoch erforderlich, bevor eine genaue Nutzen/Risiko-Bewertung und ein Vergleich mit anderen Substanzen vorgenommen werden können.

Ein "red-man-syndrome", wie es nach zu rascher Infusion von Vancomycin vorkommen kann, wurde unter Teicoplanin nicht gesehen.

Zusammenfassung

Teicoplanin (TARGOCID) ist ein neues Glycopeptid-Antibiotikum. Es wirkt - wie das nahe verwandte Vancomycin (VANCOMYCIN HCL) - gegen grampositive Erreger. Die Resistenzsituation ist als günstig zu bezeichnen. Teicoplanin wird nach oraler Gabe nicht absorbiert und muß deshalb intravenös oder intramuskulär verabreicht werden; es wird unverändert renal eliminiert. Von Vorteil könnte die relativ lange Halbwertzeit der neuen Substanz sein, weil das Antibiotikum deshalb nur einmal täglich gegeben werden muß. Als wichtigste Indikationen kommen Endokarditis und Septikämie in Betracht. Insgesamt scheint Teicoplanin gut verträglich zu sein. Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen allergische Reaktionen und lokale Unverträglichkeitsreaktionen.

1. Wissenschaftliche Information des Herstellers (Merrell Dow Pharma, Rüsselsheim) zu Targocid
2. Verbist, L et al Antimicrob Agents  Chemother 26: 881-886, 1984
3. Carver, P L et al Antimicrob Agents  Chemother 33: 82-86, 1989
4. Bonati, M et al J Antimicrob Chemother 21 (Suppl A): 29-37, 1988
5. Stille, W et al J Antimicrob Chemother 21 (Suppl A): 69-79, 1988
 
Ergänzungen (November 2000)

Seit seiner Einführung hat sich das Glycopeptid Teicoplanin als Alternative zu Vancomycin in der Klinik und im ambulanten Bereich bewährt. 

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 2, 1989) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Teicoplanin publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Übersichtsarbeiten hingewiesen werden:

Lundstrom TS, Sobel JD. Antibiotics for gram-positive bacterial infections. Vancomycin, teicoplanin, quinupristin/dalfopristin, and linezolid. Infect Dis Clin North Am. 2000;14:463-474

Nathwani D. Non-inpatient use of teicoplanin. Int J Clin Pract. 1998;52:577-581

Wood MJ. The comparative efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin. J Antimicrob Chemother. 1996;37:209-222

Brogden RN, Peters DH. Teicoplanin. A reappraisal of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1994;47:823-854