Rifaximin - eine sinnvolle Option bei Reisediarrhö?

Unveränderter Text aus Heft 6, 2008

Ergänzungen am Ende des Textes

Die Diarrhö stellt eine im Allgemeinen selbstlimitierende Komplikation bei Reisen dar, die in Abhängigkeit von dem Reiseziel in sehr unterschiedlicher Häufigkeit auftreten kann. Mehrere antibakteriell wirksame Arzneimittel stehen zur Therapie der Reisediarrhö zur Verfügung. Am häufigsten werden Ciprofloxacin (CIPROBAY u.a.), Cotrimoxazol (COTRIM u.a.) und Azithromycin (ZITHROMAX u.a.) angewandt. Klinische Studien im Vergleich mit Placebo haben gezeigt, dass die Dauer der Erkrankung durch eine antibakteriell wirksame Substanz um ca. 1 bis 2,5 Tage verkürzt werden kann. Mit Rifaximin (XIFAXAN) steht nun ein weiteres Medikament zur Verfügung, das vor kurzem zur „Behandlung der durch nicht-invasive enteropathogene Balkterien verursachten Reisediarrhö bei Erwachsenen“ zugelassen wurde.
 

Antibakterielle Aktivität, Spektrum

Rifaximin ist ein halbsynthetisches Derivat des Rifampicins (RIFA u.a.), das sich von diesem durch einen zusätzlichen Pyridoimidazolrest unterscheidet. Es handelt sich nicht um einen neu entwickelten Wirkstoff: die Eigenschaften der Substanz werden bereits seit 1983 in der medizinischen Literatur beschrieben.

Ebenso wie andere Rifamycine blockiert auch Rifaximin die bakterielle RNS-Synthese durch Hemmung der ß-Untereinheit der DNS-abhängigen RNS-Polymerase. Gegenüber den wichtigsten Erregern einer Reisediarrhö, wie zum Beispiel Salmonellen oder ETEC (Enterotoxin-bildende E. coli-Stämme) liegen die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK90-Werte) bei 4 bis 64 mg/l. Im Vergleich mit Ciprofloxacin sind dies sehr hohe Konzentrationen. Die Aktivität des Chinolons ist wesentlich ausgeprägter: nur 0,016 bis 0,25 mg/l sind notwendig für eine Hemmung dieser Erreger. Eine Wirksamkeit des Rifaximins angesichts der hohen MHK-Werte lässt sich durch die beträchtlichen Konzentrationen des Antibiotikums erklären, die im Stuhl erreicht werden.

Angesichts der Gemeinsamkeiten zwischen Rifaximin und Rifampicin liegt es nahe, die Möglichkeit einer Selektion von resistenten Stämmen des Tuberkuloseerregers M. tuberculosis zu überprüfen. Die bisher verfügbaren Daten aus gezielt durchgeführten Studien zu dieser Fragestellung lassen kein entsprechendes Risiko erkennen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe werden weniger als 0,4% einer oral verabreichten Rifaximin-Dosis resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen lagen daher auch nur bei ca. 0,004 mg/l (3,8 ng/ml). Die Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 6 Stunden. Das Antibiotikum wird fast vollständig unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Bei Patienten mit Reisediarrhö, die drei Tage lang mit 2 x täglich 400 mg Rifaximin behandelt wurden, wurde die Konzentration des Antibiotikums im Stuhl nach Abschluss der Behandlung mit 7961 µg/g Stuhl bestimmt.

In vitro wurde gezeigt, dass Rifaximin ähnlich wie Rifampicin zu einer Induktion von Monooxygenasen führt. Ein beschleunigter Metabolismus von Midazolam (DORMICUM u.a.) aufgrund einer möglichen Induktion von Cytochrom-P450-Enzymen konnte in klinischen Studien jedoch nicht nachgewiesen werden; offenbar sind die systemisch erreichten Konzentrationen nicht ausreichend für eine Enzyminduktion.

Klinische Studien

Bei gesunden Freiwilligen, die bereits vier Dosen von 200 mg Rifaximin erhalten hatten, wurde eine Infektion mit Shigella flexneri verhütet, während sechs von zehn Probanden in der Placebogruppe eine Infektion aufwiesen. Andererseits entwickelten 13 von 15 Probanden nach Gabe von S. flexneri trotz Einnahme von Rifaximin eine Diarrhö und erhielten zur Therapie Ciprofloxacin.

In Placebo-kontrollierten Vergleichsstudien bei Patienten mit Reisediarrhö konnte gezeigt werden, dass Rifaximin signifikant besser wirksam ist als Placebo und hinsichtlich einer Verkürzung der Krankheitsdauer nicht weniger wirksam ist als Ciprofloxacin. Bei Gabe eines Placebos (n=101) vergingen insgesamt 65 Stunden vom Beginn der Behandlung einer Reisediarrhö bis zum letzten ungeformten Stuhl; diese Zeit konnte bei Gabe von dreimal täglich 200 mg Rifaximin auf 32 Stunden reduziert werden (n=197). Es bestand kein signifikanter Unterschied zur Verkürzung dieses Zeitintervalls auf 28,8 Stunden nach Behandlung mit Ciprofloxacin (2 x 500 mg tgl.) bei 101 Patienten in der Vergleichsgruppe.

Die Rifaximin-Behandlung war unwirksam bei der Mehrzahl von 46 Patienten, bei denen vor der Therapie invasive Erreger nachgewiesen worden waren (einschließlich Salmonella spp. und Shigella spp.) und nur vier von 17 Patienten, bei denen C. jejuni isoliert wurde und die mit Rifaximin behandelt wurden, zeigten eine Besserung. Die Häufigkeit einer Reisediarrhö war unter prophylaktischer Gabe von Rifaximin in einer Dosierung von dreimal täglich 200 mg über zwei Wochen deutlich niedriger als bei Gabe eines Placebos (13% vs. 54%).

Verträglichkeit, Wechselwirkungen

Rifaximin war in den klinischen Zulassungsstudien gut verträglich. Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse waren ähnlich wie unter Placebogabe. Trotz der geringen Bioverfügbarkeit kann Rifaximin zu einer rötlichen Verfärbung des Urins führen. Über eine mögliche Beeinflussung der Östrogene bei gleichzeitiger Einnahme von oralen Kontrazeptiva ist wenig bekannt. Zu alternativen kontrazeptiven Maßnahmen wird jedoch geraten, wenn die Verhütung mit einer so genannten „Mikropille“ mit weniger als 50 µg Östrogengehalt erfolgt.

Hinsichtlich der Risiken einer Rifaximingabe während der Schwangerschaft gibt es unterschiedliche Bewertungen. In den USA wird auf das teratogene Potenzial der Substanz hingewiesen, obwohl das Antibiotikum kaum resorbiert wird. Zu den im Tierexperiment beobachteten Fehlbildungen gehören Kieferveränderungen, Augenfehlbildungen und Gaumenspalten. In der deutschen Fachinformation (SPC) heißt es dagegen: „Aus Tierversuchen ergeben sich keine Hinweise auf [...] schädliche [...] Auswirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung“. Das Medikament soll während der Schwangerschaft „nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und unter direkter ärztlicher Aufsicht“ angewendet werden. Die Umsetzung dieser Empfehlung in der Praxis ist nicht nachvollziehbar.

ZUSAMMENFASSUNG

Rifaximin (XIFAXAN) ist ein lang bekanntes Antibiotikum, das nun zur Behandlung der Reisediarrhö zugelassen wurde. Die Aktivität gegen die relevanten Erreger, wie zum Beispiel Enterotoxin-bildende E. coli -Stämme, ist deutlich geringer als die, der sonst bei dieser Indikation eingesetzten Antibiotika. Aufgrund der hohen Konzentration des kaum resorbierbaren Antibiotikums im Stuhl wird jedoch eine ausreichende antibakterielle Wirkung erreicht. Die klinischen Studien zeigen für Rifaximin eine gleich gute Wirksamkeit wie für Ciprofloxacin. Die Verträglichkeit in den klinischen Zulassungsstudien war gut.

1. Fachinformation XIFAXAN

2. ROBINS GW, WELLINGTON K. Rifaximin: a review of its use in the management of traveller's diarrhoea. Drugs. 2005;65(12):1697-713.

3. SORO O, PESCE A et al. Selection of rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis does not occur in the presence of low concentrations of rifaximin. Clin Microbiol Infect. 1997 Feb;3(1):147-151.

4. JIANG ZD, KE S et al. In vitro activity and fecal concentration of rifaximin after oral administration. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Aug;44(8):2205-6.

5. FDA Clinical study RFID3001

Anmerkung der Redaktion

Eine Reisediarrhö im Sinne der Indikation für XIFAXAN ist eine „in einem mediterranen, subtropischen oder tropischen Land erworbene Diarrhö bei Reisenden“. Angesichts dieser exakt definierten Indikation, stellt sich die Frage, ob es sich bei einer Einnahme des Präparates zur Behandlung einer in der Ukraine oder im Himalaya erworbenen Reisediarrhö um einen „off label use“ handelt. Zumindest bei Reisen nach Italien kann empfohlen werden, das Präparat in Italien und nicht in Deutschland zu kaufen. Unter dem Handelsnamen NORMIX kostet es dort 8,76 Euro und ist damit deutlich preiswerter als in Deutschland (39,85 Euro).
 

Ergänzung

Rifaximin bei Morbus Crohn?

Als Ursache eines Morbus Crohn wird eine fehlerhafte Immunreaktion auf die intestinale Mikroflora angesehen. Demnach könnten Antibiotika einen Nutzen im Rahmen der Therapie dieser chronisch-entzündlichen Darmerkrankung haben. Bei akuten Schüben, insbesondere wenn die Erkrankung auch das Kolon betrifft oder bei septischen Komplikationen, werden häufig Ciprofloxacin (CIPROBAY u.a.) oder Metronidazol (CLONT u.a.) angewandt. Die Ergebnisse der zugrunde liegenden klinischen Studien sind allerdings nicht eindeutig und die unerwünschten Wirkungen der verwendeten Antibiotika müssen bei einer Therapieentscheidung berücksichtigt werden. In einigen Kasuistiken wird über die positiven Wirkungen von Rifaximin (XIFAXAN) bei Patienten mit M. Crohn berichtet. So beobachteten Ärzte in Florida (USA) eine Besserung der Symptomatik bei drei von fünf Patienten, bei denen ein M. Crohn neu diagnostiziert wurde. Sie wurden mit Rifaximin in einer Dosierung von 800 mg täglich für mindestens drei Monate behandelt. Die Autoren beschreiben eine überraschend deutliche Besserung bei diesen Patienten, die 26 bis 31 Wochen lang das Antibiotikum als einziges Medikament erhielten.

In Italien wurde in einer Doppelblindstudie die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer speziellen, magensaftresistenten Zubereitung von Rifaximin bei Patienten mit M. Crohn untersucht. Die Patienten erhielten entweder Placebo (n=29) oder Rifaximin in einer Dosierung von einmal (n=25) oder zweimal (n=29) täglich 800 mg. Nach 12 Wochen wurde eine klinische Remission bei 52% der Patienten erzielt, die zweimal täglich Rifaximin erhalten hatten, bei niedriger Dosierung oder bei Behandlung mit Placebo waren es 32% bzw. 33%. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch nicht signifikant.

Folgerung der Autoren

In einigen Kasuistiken wird ein therapeutischer Nutzen von Rifaximin (XIFAXAN) bei Patienten mit M. Crohn beschrieben. In einer Doppelblindstudie an insgesamt 83 Patienten wurde im Vergleich zu Placebo kein statistisch signifikanter Therapieerfolg festgestellt. Weitere, kontrollierte Studien sind notwendig, um den möglichen Nutzen und eventuelle Risiken dieses Antibiotikums bei Patienten mit M. Crohn zu definieren.

1. SHAFRAN I, BURGUNDER P. Rifaximin for the treatment of newly diagnosed Crohn's disease: a case series. Am J Gastroenterol. 2008 Aug;103(8):2158-60.

2. PRANTERA C, LOCHS H et al. Antibiotic treatment of Crohn's disease: results of a multicentre, double blind, randomized, placebo-controlled trial with rifaximin. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Apr 15;23(8):1117-25.