Ombitasvir plus Paritaprevir – ein Kombinationspräparat zur Behandlung der chronischen Hepatitis C

Unveränderter Text aus ZCT Heft 3, 2015

Ergänzungen am Ende des Textes

Vor einigen Monaten wurde das erste Kombinationspräparat mit zwei direkt wirkenden Virustatika zur Behandlung der chronischen Hepatitis C in den Handel gebracht: unter dem Warenzeichen HARVONI wird der Polymerase-(NS5B)-Inhibitor Sofosbuvir mit Ledipasvir, einem Hemmstoff des „Replikationskomplexes“ (NS5A) angeboten (s. Übersichtstabelle).

Übersichtstabelle  (vergrößern durch Anklicken):

Virustatikakombinationen als Therapieoption für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion

Die Auswahl, Therapiedauer und mögliche zusätzliche Behandlung mit Ribavirin erfolgt unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, des HCV-Subtyps und viraler Resistenzen.

mod. nach Empfehlungen der DGVS [Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechsel-krankheiten und anderer Fachgesellschaften (www.dgvs.de)]

* Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Analogon (Polymerase-Inhibitor; wirksam gegen alle Genotypen); Dasabuvir ist ein nicht-nukleosidischer Polymerase-Inhibitor (wirksam nur gegen Genotyp 1)

** Paritaprevir liegt zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit in Kombination mit dem CYP-Inhibitor Ritonavir vor (niedrig dosiert, ohne antivirale Wirkung)

VIEKIRAX ist ein weiteres, Kombinationspräparat, das mit Ombitasvir ebenfalls einen Hemmstoff des Initiationskomplexes NS5A und den Protease-(NS3/4A)-Inhibitor Paritaprevir enthält.¹ Da die Bioverfügbarkeit von Paritaprevir nach oraler Gabe gering ist, liegt diese Substanz in fixer Kombination mit Ritonavir in niedriger, antiviral nicht wirksamer Dosierung vor, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu verbessern. Dieses boostering mit Ritonavir hat sich im Rahmen der antiretroviralen Therapie bewährt. Das Kombinationspräparat ist klinisch geprüft und zugelassen nur in Kombination mit dem nicht-nukleosidischen Polymerase-(NS5B)-Inhibitor Dasabuvir (EXVIERA).^1,2 In den USA sind beide Präparate zusammen als Kombination unter dem Namen VIEKIRA PAK verfügbar.

Antivirale Aktivität

Ombitasvir ist nach Daclatasvir (DAKLINZA) und Ledipasvir (in: HARVONI) der dritte Inhibitor des „Replikationskomplexes“ (NS5A) des Hepatitis C-Virus [vgl. ZCT 2015; 36(1): 3-6]. Es hemmt alle HCV-Genotypen bereits in pikomolaren Konzentrationen.

Strukturformel Ombitasvir (= ABT-267, MM 894). Die Substanz weist eine streng symmetrische Struktur mit einer N-Phenylpyrrolidin-Struktur im Zentrum auf.

Paritaprevir ist ein Hemmstoff der HCV-Protease (NS3/4A). Die Substanz inhibiert das Enzym der Genotypen 1 und 4 bereits im niedrigen nanomolaren Bereich.

Strukturformel Paritaprevir (=ABT-450, MM 766). Es weist – ähnlich wie Simeprevir – eine makrozyklische Struktur auf.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Arzneimittel wird einmal täglich oral zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden etwa vier bis fünf Stunden nach der Einnahme gemessen. Der pharmakokinetische steady state für die Kombination wird nach etwa 12 Anwendungstagen erreicht. Nach Mehrfachgabe zusammen mit Dasabuvir wurden bei gesunden Probanden im Plasma Spitzenspiegel von 0,1 mg/l (Ombitasvir), 1,5 mg/l (Paritaprevir) und 1,6 mg/l (Ritonavir) gemessen (siehe Tabelle 1). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ombitasvir und Paritaprevir liegt bei etwa 50%.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Eigenschaften der Wirkstoffe des Präparates VIEKIRAX^1,2

Interaktionen

Zahlreiche Arzneimittelinteraktionen sind bei einer Behandlung mit der Dreifach- bzw. Vierfachkombination möglich. In der „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ werden die möglichen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf insgesamt 23 Seiten dargestellt.² Die Ursachen der zahlreichen Wechselwirkungen sollen daher hier nur kurz beschrieben werden. Ritonavir ist ein potenter CYP3A-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von VIEKIRAX mit oder ohne Dasabuvir mit Arzneimitteln, die in erster Linie über CYP3A metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, ist daher kontraindiziert. Paritaprevir ist ein Inhibitor der Transportproteine OATP1B1 und OATP1B3; Paritaprevir und Ritonavir sind Inhibitoren von OATP2B1. Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir sind in vivo BCRP-Inhibitoren. Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir sind Inhibitoren von UGT1A1.

Klinische Studien

In sechs klinischen Studien wurde die Kombination der Wirkstoffe Ombitasvir plus Paritaprevir/r (= VIEKIRAX) plus Dasabuvir (EXVIERA) mit und ohne Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infektion untersucht. In allen sechs Studien betrug die Dosierung von Dasabuvir zweimal täglich 250 mg und die Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir-Dosierung einmal täglich 25 mg/150 mg/100 mg. Das Design und die Ergebnisse der Studien sind in der Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Klinische Studien mit einer antiviralen Kombi-nationstherapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C

* HCV-RNA-Konzentration < 25 I.E. / ml Blut

** Die Patienten der Placebogruppe

ZUSAMMENFASSUNG

Das Kombinationspräparat VIEKIRAX enthält die Wirkstoffe Ombitasvir und Paritaprevir. Um die Konzentrationen der Wirkstoffe zu erhöhen, ist außerdem Ritonavir in der Zubereitung vorhanden. Das Arzneimittel wird nur in Kombination mit Dasabuvir (EXVIERA) angewandt. Bei gleichzeitiger Gabe erfolgt also eine Dreifachtherapie der chronischen Hepatitis C, wobei verschiedene direkt wirkende Substanzen mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus und Resistenzprofil zur Anwendung kommen. Die Therapie stellt eine weitere Optimierung der Hepatitis C-Behandlung dar. Nachteilig sind vor allem die zahlreichen Interaktionsmöglichkeiten mit anderen Arzneimitteln, die beachtet werden müssen.

1. KLIBANOV, O. et al. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir and Dasabuvir Tablets for Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection. Ann Pharmacother 2015; 49:566-581

2. EMA VIEKIRAX Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003839/WC500183997.pdf

Ergänzung (2020)

Eine Tabelle mit den aktuellen Kombinationspräparaten zur Behandlung der chronischen Hepatitis C finden Sie hier.