Nevirapin - ein nicht-nukleosidischer Hemmstoff der reversen Transkriptase

Mit Nevirapin (VIRAMUNE) wird ein weiteres Chemotherapeutikum zur Behandlung der HIV-Infektion angeboten. Diese Substanz gehört zu einer neuen Wirkstoffklasse und weist einen anderen Wirkmechanismus auf als die bisher bekannten Inhibitoren der Protease [z. B. Indinavir (CRIXIVAN)] oder die nukleosidischen Hemmstoffe der reversen Transkriptase [z. B. Zidovudin (RETROVIR)].

Antivirale Wirkung

Die neue Substanz hemmt zwar ebenfalls das virale Enzym "reverse Transkriptase", doch handelt es sich nicht um ein Nukleosid-Analogon und damit besteht ein anderer molekularer Angriffspunkt. Nevirapin und ähnliche Verbindungen werden als NNRT-Hemmstoffe bezeichnet (nicht-nukleosidische reverse Transkriptaseinhibitoren). Nevirapin hemmt selektiv die reverse Transkriptase von HIV-1; das entsprechende Enzym aus HIV-2 oder die Polymerasen aus eukaryontischen Zellen werden nicht inhibiert. In vitro nimmt die Empfindlichkeit der Viren rasch ab und auch in vivo erfolgt die Resistenzentwicklung rasch, wenn die Substanz als Monotherapie verabreicht wird. [1,2]

Pharmakokinetik

Nevirapin wird bei oraler Gabe gut resorbiert; die Bioverfügbarkeit liegt bei über 90%. Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die Einnahme von Antazida nicht beeinflußt. Das Verteilungsvolumen wurde mit 1,2 l/kg Körpergewicht berechnet und die Proteinbindung beträgt etwa 60%. Nevirapin wird durch die Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen der Familie CYP3A metabolisiert und glucuronidiert; nur etwa 5% einer verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt zu Beginn der Behandlung im Mittel etwa 45 Stunden, jedoch besteht offenbar eine erhebliche interindividuelle Variabilität (22 bis 77 Stunden) und im Laufe der Behandlung erfolgt durch Induktion der hepatischen Monooxygenasen eine Verkürzung der Halbwertzeit auf etwa 25 bis 30 Stunden. [3,4,5]

Klinische Wirksamkeit

Nevirapin wird in Form von Kapseln mit 200 mg Wirkstoff angeboten, während der ersten 14 Tage der Behandlung wird täglich eine Kapsel genommen, anschließend erfolgt die Therapie mit 2 Kapseln täglich. Das Medikament kann in Kombination mit Zidovudin oder anderen Nukleosid-Analoga bei HIV-positiven Patienten angewandt werden; die Indikation ist jedoch beschränkt auf Personen mit Progredienz der Symptomatik bzw. Verschlechterung der relevanten Laborwerte (z. B. Zahl der CD4-Zellen). Bisher liegen keine Ergebnisse aus umfangreichen klinischen Studien vor, die eine eindeutige Beschreibung des therapeutischen Nutzens der Substanz ermöglichen würden. Da die Anwendung mit erheblichen Risiken verbunden ist, muß eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen zählt die Induktion von Exanthemen (ca. 30 bis 50% der Patienten). Hautreaktionen führten bei etwa 10% der Patienten zum Therapieabbruch. Bei etwa 1% der Behandelten muß mit schwersten dermatologischen Komplikationen (Stevens-Johnson-Syndrom) gerechnet werden. [6]

Nevirapin senkt den Plasmaspiegel von Indinavir um etwa ein Drittel, so daß bei einer Kombinationstherapie eine Dosisanpassung erforderlich erscheint. Der Einfluß auf die Spiegel von Ritonavir (NORVIR) ist offenbar geringer. Ausreichende Erfahrungen liegen für die Kombinationen zur Zeit noch nicht vor.

ZUSAMMENFASSUNG

Mit Nevirapin (VIRAMUNE) steht zum ersten Mal ein neuer Hemmstoff der reversen Transkriptase von HIV-1 zur Verfügung, der nicht zu den Nukleosid-Analoga gehört. Das neuartige Wirkprinzip bietet prinzipiell neue Möglichkeiten zur Kombinationstherapie von HIV-infizierten Patienten. Die rasche Resistenzentwicklung, eine variable Pharmakokinetik, Interaktionen durch Beeinflussung hepatischer Monooxygenasen und vor allem ein erhebliches Risiko für schwere dermatologische Reaktionen limitieren jedoch die Einsatzmöglichkeiten des Medikamentes. Weitere klinische Erfahrungen sind dringend notwendig, bevor der Stellenwert einer Nevirapin-Therapie im Rahmen einer Behandlung von AIDS-Patienten definiert werden kann.

1. MERLUZZI VJ, HARGRAVE KD et al. Inhibition of HIV-1 replication by a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor. Science. 1990 Dec 7;250(4986):1411-3.

2. RICHMAN D, ROSENTHAL AS et al. BI-RG-587 is active against zidovudine-resistant human immunodeficiency virus type 1 and synergistic with zidovudine. Antimicrob Agents Chemother. 1991 Feb;35(2):305-8.

3. Viramune® Prescribing Information, Boehringer Ingelheim 1997

4. CHEESEMAN SH, HATTOX SE et al. Pharmacokinetics of nevirapine: initial single-rising-dose study in humans. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Feb;37(2):178-82.

5. HAVLIR D, CHEESEMAN SH et al. High-dose nevirapine: safety, pharmacokinetics, and antiviral effect in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1995 Mar;171(3):537-45.

6. WARREN KJ, BOXWELL DE et al. Nevirapine-associated Stevens-Johnson syndrome. Lancet. 1998;351:567.

Hinweis: Aktuelle Informationen in englischer Sprache über geeignete Arzneimittel, Behandlungsrichtlinien, aktuelle klinische Studien und andere Aspekte der antiretroviralen Therapie finden Sie unter www.aidsinfo.nih.gov