Nelfinavir - weiterer Zuwachs in der Gruppe der Proteaseinhibitoren

Originaltext aus Heft  4 / 1998

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Mit Nelfinavir-Mesylat (VIRACEPT) wird ein weiterer Proteaseinhibitor zur Behandlung der HIV-Infektion angeboten. Die Substanz verhindert die Spaltung des viralen gag-pol-Proteins und wirkt damit über den gleichen Mechanismus wie die bisher bekannten Arzneistoffe aus dieser Gruppe [Indinavir (CRIXIVAN), Ritonavir (NORVIR) und Saquinavir (INVIRASE, FORTOVASE)].¹

Antivirale Wirkung

In vitro wurden verschiedene Stämme von HIV-1 und HIV-2 bei Konzentrationen von < 200 nmol (ca. 0,1 mg/l) zu 95% gehemmt. Ähnlich wie andere Chemotherapeutika, die gegen HIV wirksam sind, ließ sich auch mit diesem Proteaseinhibitor sowohl unter Laborbedingungen als auch während der Therapie eine Abnahme der Empfindlichkeit der Viren demonstrieren. Beim Einsatz des Medikamentes in Kombination mit anderen Wirkstoffen war jedoch die Resistenzentwicklung deutlich reduziert.

Pharmakokinetik

Nelfinavir-Mesylat wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Bei kontinuierlicher Verabreichung von 3-mal täglich 750 mg lagen die Plasmakonzentrationen zwischen 1 und 4 mg/l (Talspiegel und Spitzenspiegel). Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme deutlich verbessert: die maximalen Konzentrationen im Plasma und die AUC-Werte waren bei einer Einnahme der Tabletten zusammen mit einer Standardmahlzeit etwa zwei- bis dreifach höher als unter nüchternen Bedingungen. Das Verteilungsvolumen wurde mit 2 bis 7 l/kg Körpergewicht berechnet. Die Substanz wird in hohem Maße (>98%) an Plasmaproteine gebunden und in der Leber durch Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen (z. B. CYP3A) metabolisiert. Nelfinavir wird mit einer Halbwertzeit von etwa 3,5 bis 5 Stunden überwiegend mit den Fäces ausgeschieden. Nur ein sehr geringer Anteil (< 2%) einer verabreichten Dosis läßt sich im Urin nachweisen.

Klinische Wirksamkeit

Nelfinavir wird in Form von Tabletten mit 250 mg Wirkstoff angeboten; die empfohlene Dosierung beträgt 3-mal täglich 750 mg. Das Medikament soll zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Es kann bei HIV-positiven Patienten in Kombination mit Nukleosid-Analoga [z. B. Zidovudin  (RETROVIR) oder Lamivudin  (EPIVIR)] angewandt werden. Diese Indikation stützt sich auf die bisherigen Erfahrungen aus Studien, in denen Parameter wie die Zahl der CD4-Zellen oder die Viruslast im Blut der Patienten bewertet wurden. Es zeigten sich deutliche Veränderungen dieser Variablen; die Wirkungen entsprechen im Prinzip den Effekten, die mit ähnlichen Kombinationen unter Anwendung anderer Proteaseinhibitoren beobachtet wurden. Bisher gibt es jedoch keine eindeutigen Hinweise darauf, daß Nelfinavir - so wie andere Proteaseinhibitoren - die Rate an opportunistischen Infektionen reduziert oder eine lebensverlängernde Wirkung hat.^1,2,3

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Nelfinavir betreffen den Magen-Darmtrakt: Diarrhöen wurden in den klinischen Studien unter einer Dreifachtherapie deutlich häufiger beobachtet (ca. 20 bis 30% der Patienten) als bei den Vergleichsgruppen, die nur mit  Stavudin (ZERIT) oder einer Zweifachkombination aus Zidovudin  und Lamivudin   behandelt wurden (3 bis 10% der Patienten). Darüber hinaus muß bei der Therapie mit Nelfinavir mit Hautreaktionen bei etwa 3% der Patienten gerechnet werden.

Nelfinavir hemmt die hepatischen Monooxygenasen und kann über diesen Mechanismus zu zahlreichen klinisch relevanten Interaktionen mit anderen Arzneimitteln führen. Auch in dieser Hinsicht besteht also kein grundsätzlicher Unterschied zu den anderen drei Proteaseinhibitoren. Gewarnt wird unter anderem vor der gleichzeitigen Anwendung der folgenden Medikamente: Astemizol (HISMANAL), Cisaprid (PROPULSIN u.a.), diversen Benzodiazepinen, Ergot-Alkaloiden und einigen Antiarrhythmika. Ausführliche Listen der wichtigsten, bisher bekannten Arzneimittelinteraktionen mit Nelfinavir werden im VIRACEPT- Fachinfo angegeben oder sind im Internet verfügbar.^{3, 4, 5}

ZUSAMMENFASSUNG

Mit Nelfinavir (VIRACEPT) steht ein weiterer Hemmstoff der HIV-Protease zur Verfügung, der zusammen mit Nukleosid-Analoga zur Therapie von HIV-infizierten Patienten angewandt werden kann. Weitere klinische Erfahrungen sind notwendig, bevor der genaue Stellenwert einer Therapie mit diesem neuen Proteaseinhibitor definiert werden kann. Unter der Kombinationstherapie werden relativ häufig Diarrhöen beobachtet. Es bestehen Risiken für zahlreiche Interaktionen mit anderen Arzneistoffen, da Nelfinavir - ähnlich wie andere Proteaseinhibitoren - die hepatischen Monooxygenasen hemmt.

1. PERRY CM, BENFIELD P. Nelfinavir. Drugs 1997 Jul;54(1):81-7.

2. MARKOWITZ M, CONANT M et al. A preliminary evaluation of nelfinavir mesylate, an inhibitor of human immunodeficiency virus (HIV)-1 protease, to treat HIV infection. J Infect Dis. 1998 Jun;177(6):1533-40.

3.  Fachinfo VIRACEPT, Hofmann La Roche, Grenzach-Wyhlen

4. Viracept® Prescribing Information, Agouron

5. HIV.NET

Rückrufaktion von Viracept (19. 9. 2007)

Nelfinavir – Rückrufaktion wegen Kontamination mit kanzerogener Chemikalie

Die Firma Roche Pharma hat im Juni 2007 ihr Präparat Viracept^® mit dem Wirkstoff Nelfinavir in allen 27 Mitgliedstaaten der EU und einigen anderen Ländern zurückgerufen.^1,2 Die Marktzulassung ruht aufgrund einer Entscheidung der europäischen Zulassungsbehörde EMEA. In den USA wird der Wirkstoff von der Fa. Pfizer hergestellt und vertrieben. Das entsprechende Produkt ist von der hier diskutierten Problematik offenbar nicht betroffen.

Patienten, die mit Nelfinavir behandelt worden waren, mussten nach dem Rückruf auf andere Therapien umgestellt werden. Der Proteaseinhibitor war etwa 10 Jahre im Handel und lange Zeit eine der am meisten eingesetzten Substanzen in der antiretroviralen Therapie. Die Rückrufaktion wurde notwendig, weil das Arzneimittel mit hohen Konzentrationen von Methansulfonsäure-ethylester (= Ethylmethansulfonat, EMS) kontaminiert war.

Dies war zunächst durch einen unangenehmen Geruch der Tabletten aufgefallen. Die Chemikalie alkyliert die DNA und wirkt damit mutagen bzw. potenziell krebserregend. Zu der Kontamination ist es offenbar aufgrund der Unachtsamkeit eines Mitarbeiters bei der Reinigung eines Tanks im Laufe des Herstellungs-prozesses gekommen. Die höchste in den Tabletten gemessene Konzentration an EMS lag bei 960 ppm (also knapp 1‰), während die Konzentration in früheren Chargen meist nur etwa 1 ppm betrug. Es wurde berechnet, dass die maximale Dosis der Chemikalie, die durch Einnahme verunreinigter VIRACEPT Tabletten eingenommen worden sein kann, etwa 0,06 mg/kg beträgt. Dies liegt deutlich unter den im Tierexperiment benutzten Dosierungen, die Tumoren verursachen können. Trotzdem bleibt angesichts des erheblichen toxischen Potenzials der Chemikalie eine gewisse Unsicherheit bestehen.³ 

Zwischen der EMEA und Roche wurde daher die Einrichtung von zwei Patientenregistern vereinbart. Das erste Register fokussiert auf die Rate maligner Tumore bei den Patienten, die mit den kritischen Chargen der Medikamente behandelt wurden. Betroffen sind zahlreiche Patienten in europäischen und außereuropäischen Ländern. Das zweite Register schließt alle Frauen ein, die das Präparat während der Schwangerschaft eingenommen haben, sowie deren Kinder. Das betrifft Patientinnen aus allen Ländern in denen VIRACEPT von Roche seit 1998 vertrieben wird. Ferner werden in diesem Register alle Patienten erfasst, die in einem Alter von unter 18 mit dem Präparat behandelt wurden. 

Aufgrund der relativ schlechten Verträglichkeit dieses Proteaseinhibitors (Diarrhöen!) und einer im Vergleich zu „geboosterten“ Proteaseinhibitoren schwächeren Wirkung wurde Nelfinavir in Europa in den letzten Jahren kaum noch verwendet (vgl. ZCT 2007;28:15-18). Es ist nicht anzunehmen, dass nach diesem Rückruf Nelfinavir wieder in den Handel kommt bzw. dass es den Stellenwert wieder erlangt, den es vor Jahren einmal hatte. 

1. Rote Hand Briefe Roche Pharma vom 11. Juni 2007 und vom 12. Juli 2007

2. EMEA Pressemitteilung vom 6. Juni 2007

3. N.N. HIV-Report August 2007, S. 2 - 8
 

Ergänzungen (Juli 2008)

Eine Kombination von Nelfinavir mit Ritonavir in niedriger Dosierung ist nicht sinnvoll, da keine wesentlich erhöhten Spiegel resultieren. In einigen klinischen Studien war es im direkten Vergleich mit anderen Therapeutika wie zum Beispiel Lopinavir therapeutisch unterlegen.

KUROWSKI M, KAESER B et al. Low-dose ritonavir moderately enhances nelfinavir exposure. Clin Pharmacol Ther. 2002 Aug;72(2):123-32

WALMSLEY S, BERNSTEIN B et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med. 2002 Jun 27;346(26):2039-46

Ergänzungen (2013)

Nelfinavir ist nicht mehr im Handel, die Zulassung ist erloschen.