Mefloquin

Unveränderter Text aus ZCT Heft 3, 1988

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Mehr als 200 000 Verbindungen wurden vor fast 20 Jahren auf ihre Aktivität gegenüber Malariaerregern geprüft. Mefloquin (LARIAM) wurde aufgrund seiner vielversprechenden in-vitro Eigenschaften 1971 herausgesucht und weiterentwickelt. Erst kürzlich wurde die Substanz auch in der Bundesrepublik zugelassen.

Zunehmende Resistenz bei P. falciparum

Man schätzt, daß heute etwa 400 Millionen Menschen in Gebieten leben, wo die Malaria weit verbreitet ist und die Zahl der klinischen Malariafälle wird jährlich auf 100 Millionen geschätzt; allein in Afrika sterben jedes Jahr etwa 1 Million Menschen an der Erkrankung. Durch zunehmenden Tourismus und kontinuierliche Ausbreitung von Plasmodien, die gegenüber herkömmlichen Malariamitteln resistent sind, steigt auch in der Bundesrepublik die Zahl der eingeschleppten Fälle an - zunehmend verlaufen diese Erkrankungen tödlich (vgl. ZCT 6:32, 1985 und ZCT 8:16, 1987). Bemerkenswerterweise stellt der Vorläufer aller Malariamittel - das Chinin - auch heute noch eine unverzichtbare Substanz zur Therapie der Malaria tropica dar. Zur Prophylaxe ist es aus mehreren Gründen weniger geeignet (die Eliminationshalbwertzeit z.B. ist relativ kurz).

Struktur, antiparasitäre Wirksamkeit

Die chemische Struktur von Mefloquin zeigt erstaunliche Ähnlichkeit mit der von Chinin; auch hinsichtlich des molekularen Wirkungsmechanismus - der im einzelnen weiterhin nicht genau geklärt ist - werden Parallelen vermutet. Mefloquin hemmt nur die Entwicklung der Blutformen der Plasmodien und zählt damit zu den typischen Blutschizontoziden. Es wirkt auch auf die geschlechtlichen Blutformen von P. malariae, P. ovale und P. vivax, aber nicht auf die reifen Gametozyten und P. falciparum. Die exoerythrozytären Leberformen sowie die Sporozoiten werden nicht beeinflußt; daher ist keine sogenannte "Kausalprophylaxe" möglich.

Pharmakokinetik, Metabolismus

Mefloquin wird nach oraler Gabe aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert und nach 2 - 12 Stunden werden maximale Plasmakonzentrationen (0,25 - 0,5 mg/l) erreicht. Das Verteilungsvolumen ist mit 16 - 25 l/kg recht hoch, was auf eine gute Gewebeverteilung hinweist; die Konzentration der Substanz in den Erythrozyten ist etwa doppelt so hoch wie im Plasma. Die Proteinbindung beträgt etwa 98%. Die pharmakokinetischen Variablen unterliegen z.T. einer erheblichen Streuung: so werden für die Eliminationshalbwertzeit 17 - 22 Tage angegeben, doch wurden bei einzelnen Probanden auch terminale Halbwertzeiten von 33 Tagen gemessen. Diese Angaben beziehen sich auf Europäer; bei Thailändern wurden kürzere Eliminationshalbwertzeiten gefunden. Die Unterschiede werden mit "unterschiedlichen Fettreserven" bei den ethnischen Gruppen erklärt. Nur etwa 5% der verabreichten Substanzmenge wird unverändert im Urin ausgeschieden; wie sich die Ausscheidungsprodukte beim Menschen auf unverändertes Mefloquin und Metaboliten verteilen ist noch nicht genau bekannt.

Auch bei mehrfacher wöchentlicher Einnahme einer prophylaktischen Dosis (250 mg) verändert sich die Halbwertzeit von ca. 20 Tagen nicht - woraus geschlossen werden kann, daß keine Induktion oder Hemmung metabolisierender Enzyme stattfindet. Bei wöchentlicher Einnahme kommt es zur Kumulation - ein "steady state" von therapeutischen Spiegeln (1 - 1,5 mg/l) wird nach 8 bis 10 Wochen erreicht. Das Dosierungsintervall bei prophylaktischer Gabe kann deshalb nach den ersten 4 Wochen verdoppelt werden - ausreichende Konzentrationen für die suppressive Wirkung auf die Plasmodien-Entwicklung bleiben erhalten.

Malaria-Prophylaxe mit Mefloquin

In einer umfangreichen Studie in Thailand wurden verschiedene Dosisschemata von Mefloquin mit der Gabe von FANSIDAR (Pyrimethamin plus Sulfadoxin) und Placebo bei insgesamt 856 Personen über 26 Wochen verglichen. Es ergab sich eine signifikant bessere Wirkung des Mefloquins im Vergleich zu dem Kombinationspräparat. Ähnlich positive Ergebnisse wurden in zahlreichen anderen Untersuchungen ermittelt. Unter der Einnahme von Mefloquin (alle 2 Wochen 250 mg) kam es bei keiner von 432 Personen zu einem Falciparum- oder Vivax-Malaria-Durchbruch - mehrere derartige Durchbrüche wurden jedoch unter der Prophylaxe mit FANSIDAR plus Chloroquin (RESOCHIN) gesehen.

Um einer Resistenzentwicklung der Erreger auch gegenüber diesem Medikament vorzubeugen, wird die Prophylaxe mit Mefloquin zur Zeit nur bei Reisen von nicht mehr als drei Wochen Dauer und in Gebiete mit mehrfach resistenter Falciparum-Malaria empfohlen. Erwachsene sollen wöchentlich eine Tablette mit 250 mg Wirkstoff einnehmen (eine Woche vor der Abreise bis drei Wochen nach der Rückkehr).

Malaria-Therapie mit Mefloquin

Bei nicht-immunen Patienten beträgt die Gesamtdosis zur Behandlung einer Malaria 1250 bis 1500 mg und wird folgermaßen verabreicht: zu Beginn 3 Tabletten (750 mg), gefolgt von 2 weiteren Tabletten nach 6 bis 8 Stunden; bei einem Körpergewicht von mehr als 60 kg wird nach weiteren 8 Stunden nochmals eine Tablette verabreicht. Für Patienten, die in Malariaregionen leben, ist eine geringere Gesamtdosis (3 - 4 Tabletten) ausreichend, da bei diesen in der Regel eine Teilimmunität besteht. Da eine parenterale Zubereitungsform des Präparates aus Verträglichkeitsgründen nicht zur Verfügung steht, kann bei komatösen Patienten die Behandlung parenteral mit Chinin begonnen, und dann mit oraler Verabreichung von Mefloquin fortgeführt werden. Bei Befolgen dieser Empfehlungen ist Mefloquin anderen Chemotherapeutika überlegen.

Nebenwirkungen

Bei den zur Prophylaxe empfohlenen Dosierungen ist das neue Präparat von ungewöhlich guter Verträglichkeit. Nur sehr selten wurden gastrointestinale Beschwerden oder leichte zentralnervöse Nebenwirkungen (Schwindel, Kopfschmerz) beobachtet. In der bereits zitierten Studie aus Thailand wurden in der Mefloquin-Gruppe nur bei 3 von 450 Personen Nebenwirkungen gesehen. In der Vergleichsgruppe unter FANSIDAR plus Chloroquin traten Nebenwirkungen (unter anderem 5 allergische Reaktionen) bei 20 Personen auf.

Bei Malaria-Patienten wurden unter therapeutischen Dosierungen häufiger Nebenwirkungen gesehen (z.B. Benommenheit, Schwindel bei 19% der Patienten), doch muß bedacht werden, daß diese auch zur Symptomatik der Erkrankung gehören und deshalb der Kausalzusammenhang in den meisten Fällen unklar bleibt. Bemerkenswert bleibt - vor allem im Vergleich mit Sulfonamid-haltigen Präparaten - daß nur sehr selten allergische Reaktionen auftraten ("flush" bei 3 von 1100 Patienten).

Da es tierexperimentelle Hinweise auf eine fruchtschädigende Wirkung des Präparates gibt, darf Mefloquin in der Frühschwangerschaft nur bei zwingender medizinischer Indikation angewandt werden. Bei Schwangeren soll grundsätzlich keine Malaria-Prophylaxe mit Mefloquin erfolgen; bei Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Malaria-Prophylaxe mit Mefloquin durchführen, sollten Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung getroffen werden.

ZUSAMMENFASSUNG

Mefloquin (LARIAM) ist eine schon länger bekannte, aber erst kürzlich in der Bundesrepublik zugelassene Substanz, die zur Prophylaxe und Therapie der Malaria geeignet und auch bei Plasmodien wirksam ist, die gegenüber herkömmlichen Malariamitteln resistent sind. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertzeit von ca. 20 Tagen reicht eine Dosis pro Woche (bzw. eine Dosis alle 2 Wochen) für eine sichere Prophylaxe aus. Das Präparat ist gut verträglich; bei Schwangeren ist es kontraindiziert. Um die bisher günstige Resistenzlage zu erhalten, sollte das Medikament nur bei kurzfristigem Aufenthalt in solchen Ländern angewandt werden, in denen resistente Plasmodien vorkommen.

Literatur auf Anfrage in der Redaktion


Aktuelle Ergänzungen (September 2007)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 3, 1988) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Mefloquin publiziert worden.

Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Übersichtsarbeiten hingewiesen werden:

• Palmer KJ, Holliday SM, Brogden RN. Mefloquine. A review of its antimalarial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1993;45:430-475
• Luzzi GA, Peto TE. Adverse effects of antimalarials. An update. Drug Saf. 1993;8:295-311
• Phillips-Howard PA, Wood D. The safety of antimalarial drugs in pregnancy. Drug Saf. 1996;14:131-145
• Croft A, Garner P. Mefloquine to prevent malaria: a systematic review of trials. BMJ 1997 29;:1412-1416
• Lobel HO, Kozarsky PE. Update on prevention of malaria for travelers. JAMA 1997;278:1767-1771
• Smith HR, Croft AM, Black MM. Dermatological adverse effects with the antimalarial drug mefloquine: a review of 74 published case reports. Clin Exp Dermatol. 1999;24:249-254
• Schlagenhauf P. Mefloquine for malaria chemoprophylaxis 1992-1998: a review. J Travel Med. 1999;6:122-133
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HINWEIS:

Aktuelle Informationen zur Prophylaxe und Therapie der Malaria sind im Internet erhältlich: 

Gesundheitsdienst des auswärtigen Amtes
Reiseinformationen der Centers for Disease Control and Prevention (CDC)

Hinweis:

Aktuelle Informationen von der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin über geeignete Arzneimittel, Behandlungsrichtlinien, aktuelle klinische Studien und andere Aspekte der Malaria-Therapie finden Sie unter http://www.dtg.org/malaria.html