Letermovir - ein Hemmstoff der CMV-Terminase

Unveränderter Text aus Heft 4, 2018

Ergänzungen am Ende des Textes

Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV) bleiben beim gesunden Menschen oft unerkannt oder sie verlaufen mit leichter, unspezifischer Symptomatik. Die Patienten klagen dann unter anderem über Halsschmerzen, Fieber und Ermüdung. Da der Erreger im Wirtsgenom persistiert, kann es jedoch bei einer Immunsuppression zu einem späteren Zeitpunkt zu schwerwiegenden Erkrankungen kommen. Eine Prophylaxe bei immunsupprimierten Patienten ist daher zwingend erforderlich. Bei etwa 80% der CMV-seropositiven Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltrans-plantation kommt es zu einer CMV-Reaktivierung, eine Prophylaxe wird daher in der Regel durchgeführt. Die bisher verfügbaren Arzneimittel für diese Indikation haben eine einheitliche Zielstruktur: sie hemmen die Polymerase, die vom CMV-Gen UL54 kodiert wird. Resistenzbildung kann vorkommen, darüber hinaus können sie erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Ganciclovir (CYMEVEN u.a.), das Prodrug Valganciclovir (VALCYTE u.a.) und Foscarnet (FOSCAVIR) verursachen Blutbildveränderungen, gastrointestinale Störungen, nephrotoxische Reaktionen und andere unerwünschte Wirkungen. Das ebenfalls nephrotoxische Nukleotid-Analogon Cidofovir (VISTIDE) wird seit einigen Jahren nicht mehr vermarktet. Vor diesem Hintergrund ist die Entwicklung von Letermovir (PREVYMIS), einem neuen Virustatikum, das zur Prophylaxe einer Infektion durch Zytomegalieviren eingesetzt werden kann, zu begrüßen.^1,2

Antivirale Aktivität

Die chemische Struktur des neuen Wirkstoffs zeigt keine Ähnlichkeit mit anderen Virustatika und auch der Mechanismus der antiviralen Wirkung ist neu. Letermovir hemmt die virale Terminase. Dieses Enzym besteht aus den beiden Untereinheiten pUL56 und pUL89 und bildet einen Komplex mit der CMV-DNA. Die virale DNA wird zunächst als fortlaufende lange Kette synthetisiert, die pUL56-Untereinheit identifiziert die Stelle, an der die Nukleinsäure zerschnitten werden soll, um dann - mit einer Proteinhülle versehen - neue Virionen bilden zu können. Letermovir bindet an die Untereinheit pUL56 und stört diesen Vorgang, so dass in der Folge zu kurze oder zu lange DNA-Abschnitte entstehen, die nicht zur Virionenbildung geeignet sind. In vitro lassen sich Resistenzen induzieren. Die Veränderungen betreffen verschiedene Abschnitte im UL56-Gen.³ Aufgrund des neuartigen Wirkmechanismus sind Kreuzresistenzen mit den bisher üblichen Polymerase-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Strukturformel Letermovir (AIC246, MK-8228; MM 572,6 g/mol).

Pharmakokinetische Eigenschaften

Letermovir kann intravenös verabreicht werden, es ist aufgrund seiner guten Bioverfügbarkeit jedoch auch zur oralen Behandlung geeignet. Die Dosierung beträgt einmal täglich 480 mg. Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Wenn das Virustatikum in Kombination mit Ciclosporin (SANDIMMUN u.a.) angewendet wird, sollte die Dosis auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (Tabelle 1).

Tabelle 1.

Pharmakokinetische Eigenschaften von Letermovir

(aus: SmPC PREVYMIS)¹

Wirksamkeit und Verträglichkeit

In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Letermovir bei erwachsenen Patienten geprüft. Die Teilnehmer waren CMV-seropositive Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Als Maß für die Wirksamkeit der Behandlung wurde nach 24 Wochen der Anteil der Patienten ermittelt, bei denen eine CMV-Erkrankung aufgetreten war. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war mit 37,5% (Verum) und 60,6% (Placebo) sehr deutlich. Die Verträglichkeit war insgesamt gut, Erbrechen (18,5% vs. 13,5%) und periphere Ödeme (14,5% vs. 9,4%) traten unter Letermovir häufiger als in der Placebogruppe auf, die Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant. Auch Vorhofflimmern war häufiger (4,6% vs. 1%) und sollte in weiteren Studien beobachtet werden. Nach 48 Wochen waren 20,9% (Letermovir) bzw. 25,5% (Placebo) der Patienten verstorben (p=0,12). Bei einem Patienten trat eine Virämie unter der Behandlung auf. Die Genotypisierung zeigte eine V236M-Mutation, die bereits früher als eine Ursache für Resistenz des CMV erkannt wurde.

Interaktionen

In vitro ist Letermovir ein Inhibitor der Cytochrom-Enzyme CYP3A, CYP2C8 und CYP2B6, sowie von BCRP, UGT1A1, OATP2B1 und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In vivo wirkt Letermovir auch als ein Induktor von Enzymen und Transportern. Studien zur Untersuchung des Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 bei Patienten stehen zur Verfügung. Der Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt.¹

Ausführliche Informationen zu den Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen können der Fachinfo oder der SmPC entnommen werden. Als Beispiel soll hier die Interaktion mit Ciclosporin genannt werden, da das Immunsuppressivum häufig bei den hier relevanten Patienten angewandt wird. Ciclosporin hemmt OATP1B1/3 und andere Transportproteine und beeinflusst die Pharmakokinetik von Letermovir bei gleichzeitiger Gabe. Falls Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis des Virustatikums auf 240 mg einmal täglich reduziert werden. Die Blutkonzentrationen von Ciclosporin sollten engmaschig überwacht werden, wenn Letermovir angewendet oder abgesetzt wird. Die Dosis von Ciclosporin sollte entsprechend angepasst werden.

Schwangerschaft

In den routinemäßig durchgeführten Tierexperimenten gab es Hinweise auf ein reproduktionstoxisches Potenzial des neuen Arzneistoffs. Sowohl bei Ratten als auch Kaninchen wurden Störungen der pränatalen Entwicklung, wie eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Veränderungen der Wirbel und Rippen, beobachtet. Letermovir wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.¹

ZUSAMMENFASSUNG:

Letermovir (PREVYMIS) wirkt gegen Zytomegalie-Viren (CMV), es hemmt die virale Terminase des Virus. Durch den neuartigen Wirkmechanismus unterscheidet es sich grundsätzlich von anderen verfügbaren Arzneimitteln, die bei CMV-Infektionen gegeben werden können. Es wird einmal täglich intravenös oder oral verabreicht, die Halbwertzeit liegt bei etwa 12 Stunden. In einer Placebo-kontrollierten Studie erwies es sich als wirksam und verträglich bei Patienten, die das Arzneimittel im Anschluss an eine Stammzelltransplantation erhielten. Weitere Studien mit dem neuen Wirkstoff sind erforderlich, um die Möglichkeiten der Prophylaxe und Therapie von CMV-Infektionen im Vergleich zu anderen Virustatika besser abschätzen zu können. Angesichts der Resistenzsituation ist es sicherlich als Fortschritt anzusehen, dass nun mehrere Virustatika aus verschiedenen Wirkstoffgruppen für diese Indikationen zur Verfügung stehen.

Literatur

1. EMA, SmPC Prevymis Produktinformation

2. Kim ES. Letermovir: first global approval. Drugs 2018; 78:147-152

3. Chou S et al. A New Locus of Drug Resistance in the Human Cytomegalovirus UL56 Gene Revealed by in vitro Exposure to Letermovir and Ganciclovir Antimicrob Agents Chemother 2018 (Manuskript online, 18. Juni 2018)

4. Marty F et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2433-2444 FREE FULL TEXT

Ergänzung (Juli 2020)

Die folgende Übersichtsarbeit beschreibt den gegenwärtigen Stand des Arzneimittels im Rahmen der Prävention von Zytomegalievirus-Infektionen.

Shigle TL, Handy VW, Chemaly RF. Letermovir and its role in the prevention of cytomegalovirus infection in seropositive patients receiving an allogeneic hematopoietic cell transplant. Ther Adv Hematol. 2020 Jun 24 PMID: 32637057