Ledipasvir plus Sofosbuvir – ein Kombinationspräparat zur oralen Therapie der chronischen Hepatitis C

Unveränderter Text aus ZCT Heft 1, 2015

Die Kombination aus Daclatasvir (DAKLINZA) und Sofosbuvir (SOVALDI) erwies sich als ein wirksames und verträgliches Regime zur einmal täglichen, oralen Behandlung der chronischen Hepatitis C (vgl. ZCT 2015; 36:3-4).¹ Die Studie zeigte, dass offensichtlich die Kombination aus einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir) und einem Polymerase-(NS5B)-Inhibitor (Sofosbuvir) auch bei erfolglos mit Protease-Inhibitoren vorbehandelten Patienten gut wirksam ist. Die beiden Arzneimittel wurden von verschiedenen Herstellern entwickelt (Sofosbuvir: Gilead; Daclatasvir: Bristol-Myers Squibb). Es ist daher nicht überraschend, dass von beiden Firmen Kombinationspräparate mit „eigenen“ Wirkstoffen produziert werden. Bristol-Myers Squibb entwickelt unter anderem den Proteaseinhibitor Asunaprevir (in Europa noch nicht im Handel), der mit Daclatasvir kombiniert werden kann. Von Gilead wurde vor einigen Monaten ein fixes Kombinationspräparat unter dem Namen HARVONI in den Handel gebracht, das den NS5A-Inibitor Ledipasvir (= GS-5885) und Sofosbuvir vereint. Da Sofosbuvir bereits in einer früheren Ausgabe dieser Zeitschrift beschrieben wurde (vgl. www.zct-berlin.de, Antiinfektiva/Neueinführungen), soll in diesem Beitrag auf die Eigenschaften des Ledipasvir fokussiert werden, einer Substanz, die als Monotherapeutikum nicht verfügbar ist.

Chemische Struktur, antivirale Aktivität

Ledipasvir besitzt eine ähnliche Struktur wie Daclatasvir, der einzige andere bisher zugelassene Stoff aus dieser Arzneimittelklasse.

Strukturformel Ledipasvir (= GS-5885; MM 889,0 Da). Das Molekül besitzt im Vergleich zu Daclatasvir einen ähnlichen, jedoch nicht streng symmetrischen Aufbau mit einer zentralen Difluorfluoren-Struktur.

Ledipasvir hemmt das Hepatitis C-Virus - ähnlich wie Daclatasvir - bereits in niedrigen pikomolaren Konzentrationen durch Beeinflussung des viralen Proteins NS5A, das ein wesentlicher Bestandteil des HCV-Replikationskomplexes ist. In vitro wurde eine Hemmung bereits bei 31 (Genotyp 1a) bzw. 4 pM (Genotyp 1b) beobachtet (EC50-Werte). Im Vergleich dazu sind für den Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir mehr als 1000-fach höhere Konzentrationen notwendig (40 und 110 nM). In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir war beim Genotyp 1a und 1b mit der primären NS5A-Substitution Y93H verbunden. Darüber hinaus entwickelte sich in den Replikons des Genotyps 1a eine Q30E-Substitution. Ledipasvir war uneingeschränkt aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Ledipasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A uneingeschränkt empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Angaben zur Pharmakokinetik von Ledipasvir in der Tabelle beziehen sich auf die Anwendung in Kombination mit Sofosbuvir. Demnach wird Ledipasvir nach oraler Einnahme rasch und unabhängig von der Nahrungsaufnahme resorbiert und größtenteils, zu etwa 70%, unverändert biliär eliminiert. Im Vergleich zu Daclatasvir sind die Plasmakonzentrationen von Ledipasvir niedriger und die Eliminationshalbwertzeit länger. In vitro wurde keine nachweisbare Metabolisierung von Ledipasvir über humane Cytochrom-abhängige Monooxy-genasen beobachtet. Es liegen Hinweise auf eine langsame oxidative Metabolisierung durch einen unbekannten Mechanismus vor.2

Tabelle: Pharmakokinetische Daten von Ledipasvir

mod. nach SPC HARVONI2

Therapeutische Wirksamkeit

Das Kombinationspräparat aus Sofosbuvir und Ledipasvir ist zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) bei Erwachsenen in einer Dosierung von 90 mg / 400 mg einmal täglich zugelassen. In drei klinischen Studien, die im April 2014 im New England Journal of Medicine erschienen, wurden insgesamt fast 2.000 Patienten mit chronischer Hepatitis C (Genotyp 1a oder 1b) behandelt, von denen 93% bis 99% ein anhaltendes virologisches Ansprechen zeigten.3 In den ION-1- und ION-2-Studien war die Wirksamkeit nach 12 Wochen sehr ähnlich wie nach 24 Wochen. Es machte ebenfalls keinen Unterschied, ob zusätzlich Ribavirin (COPEGUS u.a.) verabreicht wurde oder nicht. Bei nicht vorbehandelten Patienten ohne Leberzirrhose war eine 8-wöchige Therapie der 12-wöchigen Behandlung gleichwertig. Allerdings waren die Rückfallraten höher bei kürzerer Therapiedauer (8 Wochen: 5%; 12 Wochen: 2%; 24 Wochen: 0,2%). Das gute Behandlungsergebnis war unabhängig vom Genotyp (1a vs. 1b). Ein mehr als 94%iges Ansprechen wurde auch erzielt bei Patienten, bei denen zuvor eine Interferon-basierte Therapie nicht gewirkt hatte. Lediglich bei Patienten mit Leberzirrhose wurde mit 88% eine relativ geringere Ansprechrate ermittelt. Weitere Daten zeigen, dass ähnlich hohe Behandlungserfolge auch bei Infektionen mit den HCV-Genotypen 2 und 3 möglich sind.3,4

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen, Toxizität

Nach den bisherigen Erfahrungen zeichnet sich HARVONI durch eine gute Verträglichkeit aus. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen, die während der klinischen Prüfung registriert wurden, gehörten Müdigkeit, Kopfschmerzen und Erbrechen. Von 539 Patienten, die dieses Kombinationspräparat in den klinischen Studien 12 Wochen lang ohne weitere Medikation erhielten, brachen nur zwei Teilnehmer die Studie wegen unerwünschter Wirkungen ab.3

Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate der Transporterproteine P-gp und BCRP. Potente P-gp-Induktoren [z. B. Rifampicin (EREMFAT), Carbamazepin (diverse Generika) oder Johanniskraut-Präparate], können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir führen und sollten daher nicht zusammen mit HARVONI verabreicht werden. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Ledipasvir/Sofosbuvir, die über CYP450- oder UGT1A1-Enzyme vermittelt werden, sind nicht zu erwarten.2

Im Gegensatz zu Daclatasvir zeigten weder Ledipasvir noch Sofosbuvir in den routinemäßig durchgeführten reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen ein teratogenes Potenzial.

Therapiekosten

Der Apothekenverkaufspreis für eine Packung HARVONI mit 28 Filmtabletten beträgt 22.260,88 Euro.

ZUSAMMENFASSUNG:

Das Kombinationspräparat HARVONI enthält die Wirkstoffe Ledipasvir und Sofosbuvir zur Behandlung der chronischen Hepatitis C. Diese einmal täglich, oral einzunehmende Kombination führt vergleichsweise rasch zu einem dauerhaften virologischen Ansprechen. Die Verträglichkeit der Kombination ist gut. Angesichts der begrenzten Anzahl von Patienten, die bisher behandelt wurden, ist eine Aussage zu sehr selten auftretenden unerwünschten Wirkungen allerdings noch nicht möglich. Weitere Arzneimittel zur oralen Behandlung einer chronischen Hepatitis C werden in den nächsten Monaten in den Handel kommen. Es bleibt abzuwarten, welche Präparate sich letztlich durchsetzen werden.

1. SULKOWSKI, M.S. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370:211-221

2. HARVONI, SPC (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels); www.ema.europa.eu

3. HOOFNAGLE, J.H., SHERKER, A.H. Therapy for hepatitis C--the costs of success. N Engl J Med 2014; 370:1552-1553

4. ASSELAH, T., MARCELLIN, P. Optimal IFN-free therapy in treatment-naïve patients with HCV genotype 1 infection. Liver Int 2015; 35 (Suppl. 1): 56-64