Unveränderter Text aus ZCT Heft 1, 1981
Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Fosfomycin (FOSFOCIN) ist ein Antibiotikum, das bereits vor über 10 Jahren in Alicante (Spanien) aus Streptomyces-Arten isoliert wurde. Das relativ kleine Molekül hat eine ungewöhnliche Struktur. Es besitzt eine für die antibakterielle Wirksamkeit verantwortliche Epoxygruppe und ein direkt an Kohlenstoff gebundenes Phosphoratom. Als stark polare Substanz diffundiert das Antibiotikum nicht passiv durch biologische Membranen, sondern wird durch aktiven Transport aufgenommen. Durch Störung der Zellwand- bzw. Mureinsynthese wirkt es bakterizid auf zahlreiche Bakterien. Parallelresistenzen und -allergien zu bekannten Antibiotika wurden nicht beobachtet und sind aufgrund der andersartigen Struktur und Wirkungsweise auch nicht zu erwarten.
 

Mikrobiologie

Fosfomycin besitzt eine gute Wirksamkeit gegen gramnegative Keime wie Hämophilus influenzae, E. coli, Citrobacter und einige Proteus-Arten. Die meisten indolpositiven Proteus-Stämme sind resistent. Auch gegen Bacteroides spp. ist das Medikament unwirksam. Unterschiedlich sind die Versuchsergebnisse mit Pseudomonas aeruginosa. In einer Vergleichsuntersuchung wurden nur 16 von 49 getesteten Pseudomonas-Stämmen bei Konzentrationen von über 64 mg/l erfaßt. Unter gleichen Bedingungen hemmte Azlocillin (SECUROPEN) 36 Stämme und Piperacillin (PIPRIL) 41 Stämme. Ein opportunistischer Erreger mit wachsender Bedeutung bei nosokomialen Infektionen ist Serratia marcescens. Der Keim wird durch relativ niedrige Fosfomycin-Konzentrationen gehemmt. Im Herkunftsland Spanien, wo Fosfomycin seit 1971 klinisch verwendet wird, konnten aus Serratia-Bakterien erstmals die von Epidemiologen gefürchteten Resistenz-Plasmide gegen Fosfomycin isoliert werden. Damit dürfte die im Einführungsprospekt (Stand: Sept. 1980) gemachte Aussage überarbeitungsbedürftig sein, wonach "übertragbare Resistenz (R-Plasmide) bei Fosfomycin nicht festgestellt werden konnte".

Im grampositiven Bereich wirkt die Verbindung in niedriger Konzentration gegen Staphylokokken - inklusive der Penicillinase-bildenden Stämme. Die Aktivität gegen Streptokokken ist eher mäßig. Unter 65 in der Bundesrepublik getesteten Staphylococcus aureus-Stämmen waren keine Fosfomycin-resistenten Bakterien. Die MHK-Werte lagen zwischen 0,09 und 3,12 mg/l. Vier Keime waren Oxacillin-resistent - bei allen anderen war Oxacillin (STAPENOR) jedoch das aktivere Antibiotikum. Da die Staphylokokken, besonders auch die relativ seltenen Oxacillin-resistenten Stämme, in letzter Zeit offensichtlich wieder als Krankheitserreger an Bedeutung gewonnen haben, sollte man bei Staphylokokken-Infektionen das Fosfomycin als Therapeutikum in Erwägung ziehen. Eine wichtige Eigenschaft der Substanz beeinflußt die mikrobiologischen in vitro-Ergebnisse: Schon vor mehr als 10 Jahren beobachtete man eine Diskrepanz zwischen in vitro- und in vivo-Ergebnissen mit Fosfomycin, weil die antimikrobielle Aktivität der phosphorhaltigen Verbindung in besonderem Maße vom Nährboden und der Testtechnik abhängt. Durch Zugabe von frischem Blut zum Testmedium wird die Aktivität gegen einige Erreger deutlich erhöht; anorganisches Phosphat oder Natriumchlorid verringern dagegen die antibakterielle Wirksamkeit. Diese Eigenschaft könnte die Bedeutung des Medikamentes für die Routineverordnung in der Klinik einschränken.

Pharmakologie

Da die Resorption nach oraler Gabe nur etwa 30% beträgt, wird die Neueinführung in der Bundesrepublik nur zur intravenösen Applikation angeboten. Nach einer Kurzinfusion über 30 Minuten mit 3,0 g (5,0 g) Wirksubstanz liegen die Serum-Spitzenkonzentrationen bei etwa 200 (380) mg/l. Innerhalb von sechs Stunden fällt der Spiegel auf ca. 30 (20) mg/l ab. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt 1,5 bis 2 Stunden. Fosfomycin wird nicht an Plasmaeiweiß gebunden. Es hat ein großes Verteilungsvolumen (über 20 l) und tritt in antibakteriell wirksamen Konzentrationen in den Liquor und den fetalen Kreislauf über. In unveränderter Form wird es glomerulär filtriert und findet sich in hohen Konzentrationen im Urin (Recovery: über 90%). Bei Niereninsuffizienz muß die Dosis und/oder das Dosierungsintervall reduziert werden. Eine Normdosis von 3-mal täglich 3,0 g sollte z.B. auf 3-mal täglich 1,5 g bei einem Plasma-Kreatinin von 3,5 mg/100 ml reduziert werden. Fosfomycin wird nicht in der Leber metabolisiert; es besitzt keinen enterohepatischen Kreislauf und erscheint nach parenteraler Applikation nur in Spuren in den Faeces.

Nach seinen antibakteriellen und pharmakokinetischen Eigenschaften ist das Chemotherapeutikum besonders zur Therapie von Harnwegsinfektionen mit sensiblen Keimen geeignet. Bei gonorrhoischer Urethritis ist es nicht wirksam. Auch bakterielle Atemwegserkrankungen und Infektionen in der operativen Medizin stellen Indikationen für eine Fosfomycin-Therapie dar - sofern ein empfindlicher Keim nachgewiesen werden konnte und eine gebräuchlichere Substanz mit weniger Nebenwirkungen nicht in Frage kommt.

Unter den klinisch registrierten Nebenwirkungen des im Tierexperiment wenig toxischen Pharmakons stehen gastrointestinale Beschwerden an der Spitze. Nach Angaben des Herstellers ist etwa bei jedem achten Patienten mit Appetitlosigkeit, Nausea, Magendruck, Diarrhö oder ähnlichen Symptomen zu rechnen. In 16 von 461 dokumentierten Fällen (3,5%) wurde die Therapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen. Relativ häufig wurden auch Geschmacksirritationen (8%) und Venenreizungen (4,2%) beobachtet. Die Allergiequote scheint relativ niedrig zu sein, doch wurden gelegentlich Hautexantheme, Eosinophilie und passagere Transaminasenanstiege beobachtet.

ZUSAMMENFASSUNG

Fosfomycin (FOSFOCIN), ein Antibiotikum mit neuartiger Struktur, wirkt gegen ein breites Erregerspektrum. Bei Staphylokokken-Infektionen könnte es eine wichtige Alternative bei Oxacillin-resistenten Stämmen werden. Bei Allergie gegen ß-Laktam-Antibiotika kann Fosfomycin ein sinnvolles Ausweich-Präparat sein. Im gramnegativen Bereich ist die Wirksamkeit gegen Serratia marcescens von Bedeutung. Durch die starke Abhängigkeit der in vitro-Testverfahren vom Nährboden wird der routinemäßige Umgang mit Fosfomycin im mikrobiologischen Laboratorium erschwert. Nach intravenöser Kurzinfusion werden hohe Serumkonzentrationen erzielt. Die Elimination erfolgt über die Nieren mit einer Halbwertzeit von ca. 2 Stunden. Bei 14% der behandelten Patienten wurden Nebenwirkungen - zumeist gastrointestinal - beobachtet.

Aus den relativ begrenzten klinischen Daten, die bisher in der Bundesrepublik vorliegen, läßt sich noch kein abschließendes Urteil über die Stellung des neuen Pharmakons im klinischen Alltag geben. Zunächst erscheint sein Einsatz dann sinnvoll, wenn die Sensibilität eines Erregers nachgewiesen wurde und gleichzeitig länger bekannte, wenig toxische Präparate unwirksam sind.

Ergänzungen (Oktober 2000)

Fosfomycin wird heute nur selten zur intravenösen Therapie bakterieller Infektionen angewandt. Es besitzt jedoch eine gewisse Bedeutung als Reserve-Antibiotikum, z. B. bei Staphylokokken-Osteomyelitis; wegen möglicher Resistenzentwicklung während der Behandlung ist die Kombination mit anderen Antibiotika empfehlenswert. Nach der Veröffentlichung des Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 1, 1981) ist die Substanz auch als Fosfomycin-trometamol zur oralen Therapie von Harnwegsinfektionen eingeführt worden.

Ergänzungen (April 2010)

Fosfomycin-Trometamol:

Granulat zur oralen Therapie unkomplizierter Harnwegsinfektionen

Fosfomycin-Trometamol wird unter dem Handelsnamen MONURIL angeboten. Es kann oral zur Einmaltherapie unkomplizierter Harnwegsinfektionen bei Frauen angewandt werden. Das Granulat wird in einer Dosis von 8,0 g (= 3,0 g Fosfomycin) verabreicht. Etwa 40% der verabreichten Dosis werden resorbiert, die Halbwertzeit beträgt etwa 3 Stunden. Reversible gastrointestinale Störungen gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen.

Literaturhinweis:

Patel, S.S., Balfour, J.A., Bryson, H.M. Fosfomycin tromethamine. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs 1997;53:637-656

Den vollständigen Artikel können Sie bei "Antiinfektiva, Neueinführungen" oder im Heft 2, 2010 dieser Zeitschrift lesen. Das Heft ist als PDF-Datei in unserem Archiv verfügbar.

Ergänzung (2020)

Neubewertung von Fosfomycin durch die EU-Kommission (9. Juni 2020): Empfehlung zum restriktiven Gebrauch des Antibiotikums

► Intravenöses Fosfomycin soll nur bei schweren bis lebensbedrohlichen Infektionen angewandt werden, wenn Standardantibiotika nicht geeignet sind.

► Intravenöses Fosfomycin kann bei den folgenden Indikationen eingesetzt werden: komplizierte Harnwegsinfektionen, Knochen- und Gelenksinfektionen, infektive Endokarditis, Krankenaus-erworbene Pneumonie inkl. Beatmungs-assoziierte Pneumonie, komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen, bakterielle Meningitis, komplizierte intra-abdominelle Infektionen und Bakteriämien, die in Verbindung mit oder vermutet in Verbindung mit den obigen Infektionen stehen.

► Die Zulassung von Fosfomycin-Trometamol zur Einmalgabe bei akuten unkomplizierten Harnwegsinfektionen durch Fosfomycin-empfindliche Erreger bei Patientinnen ab 12 Jahren besteht weiterhin unverändert.

► Das Antibiotikum ist nicht indiziert zur oralen Behandlung von Harnwegsinfektionen bei Kindern. Die entsprechende Formulierung für die Pädiatrie wird aus dem Handel genommen.

EMA, Recommendations to restrict use of fosfomycin antibiotics, 12. June 2020

Ergänzung (2020)

Fosfomycin im Vergleich mit Piperacillin / Tazobactam bei komplizierten Harnwegsinfektionen

Fosfomycin zur Infusion ist in Deutschland seit etwa 40 Jahren im Handel. Damals wurde es unter dem Handelsnamen FOSFOCIN angeboten, heute ist es als INFECTOFOS verfügbar.

In den USA ist Fosfomycin zur intravenösen Therapie nicht im Handel. Derzeit wird eine  entsprechende Zubereitung (ZTI-01) klinisch geprüft. Zwei Gruppen von jeweils mehr als 200 Patienten mit einer komplizierten Harnwegsinfektion – einschließlich Patienten mit einer akuten Pyelonephritis - wurden in einer Doppelblindstudie entweder mit dem Prüfpräparat (3 x tgl. 6,0 g) oder mit Piperacillin / Tazobactam (3 x tgl. 4,5 g) behandelt. Behandlungen mit Fosfomycin oder mit der Penicillinkombination waren etwa gleich erfolgreich. Auch hinsichtlich der Verträglichkeit gab es keine großen Unterschiede. Am häufigsten waren gastrointestinale Störungen (Fos: 10,7%; Pip/Taz: 7,4%), bei 3,9% (Fos) bzw. 0,4% (Pip/Taz) kam es zum Erbrechen. Eine verlängerte QT-Zeit (450 bis 480 msec) wurde bei 7,3% (Fos) und 2,5% (Pip/Taz) der Patienten festgestellt. Unerwünschte kardiologische Ereignisse wurden nicht beobachtet (mehr lesen Sie im Heft 2, 2020, Archiv).

Kaye KS et al. Fosfomycin for Injection (ZTI-01) Versus Piperacillin-tazobactam for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infection Including Acute Pyelonephritis: ZEUS, A Phase 2/3 Randomized Trial. Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2045-2056 FREE FULL TEXT