Fosamprenavir

Die richtige Balance zwischen „Lipophilie“ und „Hydrophilie“ ist eine wichtige Voraussetzung für die Resorption eines Arzneistoffs aus dem Magen-Darm-Trakt. In vielen Fällen sind Arzneistoffe zu hydrophil - die Fettlöslichkeit und damit die Resorption kann dann zum Beispiel durch Veresterung mit einem Alkohol erhöht werden. Bei dem Proteaseinhibitor Amprenavir (AGENERASE) besteht ein anderes Problem: der Wirkstoff ist sehr lipophil und die Resorption wird durch die hohe Fettlöslichkeit limitiert. Durch Veresterung mit einer Säure ist es gelungen, das Molekül besser wasserlöslich zu machen und damit die Bioverfügbarkeit deutlich zu verbessern. Dieses neue Derivat ist seit kurzem in Europa unter der Bezeichnung Fosamprenavir (TELZIR) im Handel.1 Nach oraler Gabe wird es im Organismus rasch durch Phosphatasen zu Amprenavir umgewandelt.

Antivirale Aktivität

Der Ausgangsstoff, Fosamprenavir, ist unwirksam. Amprenavir hemmt die HIV-1-Protease und verhindert damit die Synthese virusspezifischer Proteine aus den entsprechenden Proteinvorstufen. Die 50%ige Hemmkonzentration (IC50) liegt bei chronisch infizierten Zellen bei 0,4 µM (= 0,2 mg/l), in akut infizierten Zellen sind bereits niedrigere Konzentrationen (< 0,1 µM) wirksam.[1]

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Fosamprenavir während der Resorption durch das Darmepithel rasch und beinahe vollständig zu Amprenavir und anorganischem Phosphat hydrolisiert. Fosamprenavir wird zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als „Booster“ verabreicht, um durch Hemmung der Cytochrom-abhängigen Monooxygenasen eine Verbesserung der Pharmakokinetik zu erreichen. Die Plasmakonzentrationen von Amprenavir lagen nach mehrfacher, zweimal täglicher Gabe von 700 mg Fosamprenavir plus 100 mg Ritonavir zwischen 6 mg/l (Cmax) und 2 mg /l (Cmin). Als AUC („area under the curve“) wurde im Mittel ein Wert von 40 mg/l x h berechnet. Da durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme das pharmakokinetische Verhalten nicht beeinflusst wurde, kann das Arzneimittel unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Amprenavir besitzt ein hohes Verteilungsvolumen (ca. 6 l/kg), es wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden und durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Bei gleichzeitiger Gabe des Cytochrom-Inhibitors Ritonavir verlängert sich die Eliminationshalbwertzeit von etwa 7 Stunden auf mehr als das Doppelte.

Dosierung, Klinische Studien

Die empfohlene Dosierung für Fosamprenavir beträgt zweimal täglich 700 mg (= 1 Filmtablette) zusammen mit zweimal täglich 100 mg Ritonavir. Die Anzahl der Tabletten ist damit im Vergleich zur Amprenavir-Therapie reduziert, denn Amprenavir liegt nur in Form von Kapseln mit 150 mg Wirkstoff vor, von denen zweimal täglich 4 Kapseln genommen werden müssen. Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen Protease-Inhibitors in drei umfangreichen klinischen Studien geprüft. Die Studien sind mit den Akronymen „Neat“, „Solo“ und „Context“ bezeichnet worden, wobei die erst genannten Studien ein ähnliches Design aufweisen. In die Solo-Studie wurden 660 zuvor nicht antiretroviral behandelte HIV-positive Patienten eingeschlossen. [2] Sie erhielten entweder einmal täglich Fosamprenavir / Ritonavir oder zweimal täglich Nelfinavir (VIRACEPT). Zusätzlich wurden beide Gruppen mit den Nukleosid-Analoga Abacavir (ZIAGEN) und Lamivudin (EPIVIR) behandelt.

Das Therapieergebnis war nach 48 Wochen in beiden Gruppen ähnlich, wenn die Anzahl der CD4-Zellen oder die virale RNA als Parameter herangezogen wurden. Mangelhaftes Ansprechen („virologisches Versagen“) lag allerdings bei 17% der Nelfinavir-behandelten Patienten vor, während dies nur bei 7% der Patienten zutraf, die mit Fosamprenavir behandelt worden waren. In der „Context“-Studie wurde das Präparat mit Lopinavir / Ritonavir (KALETRA) bei Patienten verglichen, die bereits mit anderen Protease-Inhibitoren vorbehandelt worden waren. In diesem Vergleich gab es bei Betrachtung der Rate an „virologischem Versagen“ eine Tendenz zu günstigeren Ergebnissen mit Lopinavir / Ritonavir.

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

Die Verträglichkeitsdaten von Fosamprenavir stammen aus den klinischen Studien, in denen das Medikament zusammen mit Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen verabreicht wurde. Danach treten die folgenden unerwünschten Wirkungen häufig auf: Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag. Diarrhöen sind in diesen Studien sogar sehr häufig (<10%) aufgetreten. Die Exantheme bilden sich in der Regel spontan zurück, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung notwendig ist. Lebensbedrohliche Hautreaktionen, etwa mit systemischen Symptomen oder einer Beteiligung der Schleimhäute, wurden bei weniger als 1% der Patienten beobachtet. In diesen Fällen muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Ähnlich wie andere Protease-Inhibitoren ist auch Amprenavir ein potenter Inhibitor des Cytochroms CYP3A4. Die inhibierende Wirkung ist bei Ritonavir noch stärker ausgeprägt, Ritonavir hemmt darüber hinaus auch CYP2D6, und induziert die Cytochrome CYP1A2, CYP2C9 sowie die Glucuronosyl-Transferase. Daraus ergeben sich zahlreiche, zum Teil komplexe und in ihrer individuellen Ausprägung sehr variable Interaktions-möglichkeiten mit anderen Arzneistoffen. Vor Beginn der Therapie sollten daher die entsprechenden Informationen für Fosamprenavir und Ritonavir eingeholt werden (z. B. aus den Fachinfos).

ZUSAMMENFASSUNG

Fosamprenavir (TELZIR) ist ein Prodrug des bereits seit einigen Jahren bekannten Proteaseinhibitors Amprenavir (AGENERASE). Das neu entwickelte Derivat wird nach oraler Gabe besser resorbiert, weshalb die Anzahl der einzunehmenden Tabletten reduziert werden konnte. Beide Mittel sollen zur Verbesserung des pharmakokinetischen Verhaltens mit Ritonavir in niedriger Dosierung kombiniert werden („Boosterung“). In den bisher publizierten Informationen zur klinischen Wirksamkeit weist Fosamprenavir / Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen eine Nutzen-Risiko-Relation auf, die mit der von anderen Protease-Inhibitoren vergleichbar ist. Vorteilhaft erscheint die geringere Anzahl der Tabletten die eingenommen werden muss.

1. FACHINFO TELZIR, GlaxoSmithKline, München, Juli 2004
 
2. GATHE JC JR, IVE P et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir
/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients.  AIDS. 2004 Jul 23;18(11):1529-37.

3.  Übersicht "Protease-Inhibitoren"

Ergänzungen (Juli 2008)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 2004) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Fosamprenavir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgende Arbeit hingewiesen werden:

ARVIEUX C, TRIBUT O. Amprenavir or fosamprenavir plus ritonavir in HIV infection: pharmacology, efficacy and tolerability profile. Drugs. 2005;65(5):633-59.

Ergänzungen (September 2014)