Dolutegravir plus Lamivudin zur dualen antiretroviralen Therapie

Unveränderter Text aus Heft 2, 2020

Alle bisher verfügbaren antiretroviralen Wirkstoffe sind zur Monotherapie nicht geeignet, weil eine rasche Resistenzentwicklung erfolgt. Seit Jahrzehnten ist daher eine Kombinationstherapie aus mindestens drei Substanzen die Standardbehandlung. Mit der Anzahl der Virustatika steigt allerdings auch das Risiko für Unverträglichkeitsreaktionen; die möglichen Arzneimittelinteraktionen nehmen ebenfalls zu. Daher ist es ein naheliegendes Ziel, fixe Kombinationen zur oralen Zweifachtherapie mit einmal täglicher Verabreichung zu entwickeln. In mehreren Pilotstudien wurde sogar die Möglichkeit einer Monotherapie mit Dolutegravir überprüft.

Kombinationspräparate mit Integraseinhibitoren

Vor etwa zwei Jahren wurde der Integraseinhibitor Dolutegravir in Kombination mit Rilpivirin unter dem Handelsnamen JULUCA als erste Zweierkombination zur antiretroviralen Therapie eingeführt. Nun steht auch die Kombination aus Dolutegravir mit dem Nukleosid Lamivudin unter dem Handelsnamen DOVATO zur Verfügung.^1,2 Es entspricht damit dem Kombinationspräparat TRIUMEQ ohne den Wirkstoff Abacavir. Die pharmakologischen Eigenschaften der Inhaltsstoffe des neuen Arzneimittels wurden bereits früher ausführlich in dieser Zeitschrift beschrieben (siehe www.infektio.de, Rubrik: Neueinführungen / Kurzbeschreibungen).

In der Tabelle wurden die derzeit verfügbaren Kombinationspräparate mit den neueren Integraseinhibitoren Dolutegravir und Bictegravir zusammengefasst. Darüber hinaus sind zwei Vierfachkombinationen mit dem Integraseinhibitor Elvitegravir im Handel (STRIBILD und GENVOYA), die neben drei antiretroviralen Wirkstoffen Cobicistat als CYP-Inhibitor enthalten.

Tabelle: Verfügbare Kombinationspräparate zur einmal täglichen antiretroviralen Therapie mit den Integrase-inhibitoren Dolutegravir oder Bictegravir

* alle Hefte der ZfI (Zeitschrift für Infektionstherapie) sind im Archiv verfügbar; ** als Alafenamid

Klinische Studien

In zwei umfangreichen Phase-3-Studien (Gemini-1 und -2) an mehr als 1.400 Patienten mit HIV-1-Infektion war die duale Kombination einer Dreierkombination aus Dolutegravir plus Tenofovir-Disoproxil und Emtricitabin nicht unterlegen und besser verträglich. Alle Teilnehmer waren zuvor nicht antiretroviral behandelt worden, die Anzahl der Viruskopien im Blut lag maximal bei 500.000 pro ml. Als primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten definiert, bei denen 48 Wochen nach Therapiebeginn die Viruslast bei weniger als 50 Kopien pro ml Blut lag. In den beiden Studien wurde dieses Ziel bei 90 % bzw. 93 % (Gemini-1) und bei 93 % und 94 % (Gemini-2) für die Zweifachbehandlung im Vergleich zur Dreifachbehandlung erreicht. Bei jeweils 2 % der Teilnehmer lag in beiden Gruppen der Ausgangswert trotz günstigerer Resultate bei der Voruntersuchung bei 500.000 pro ml Blut oder höher. Auch für diese Subgruppen war das Ergebnis nach Zweifach- oder Dreifachtherapie etwa gleich (85 % vs. 80 %). Eine aktuelle Auswertung zeigte auch nach 96 Wochen Behandlung kein anderes Resultat.^3,4

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (ohne Bestimmung des Kausalzusammenhangs) waren in beiden Gruppen Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhö, Schlaflosigkeit, Nasopharyngitis, Infektionen der Atemwege und andere. Insgesamt kam es bei 18 % (Zweifachtherapie) bzw. 24 % (Dreifachtherapie) der Patienten zu unerwünschten Wirkungen, die als Arzneimittel-verursacht eingeordnet wurden. Ein Abbruch der Behandlung erfolgte deswegen bei jeweils 1 % der Teilnehmer. Die bessere Verträglichkeit der dualen Therapie beruhte vorwiegend auf der geringeren Rate an Übelkeit (12 Teilnehmer [2 %] vs. 33 Teilnehmer [5 %]).³

Monotherapie mit Dolutegravir

Angesichts der hohen Resistenzbarriere von Dolutegravir ist die Möglichkeit einer Monotherapie mit diesem Arzneimittel überprüft worden. In mehreren Studien erwies sich dieses einfache Regime als unterlegen im Vergleich zu der dualen Therapie oder einer herkömmlichen Kombinations-behandlung.⁵ Zu einem anderen Ergebnis kommt eine Pilotstudie aus der Schweiz.⁶ Hier wurden die Monotherapie und die Kombination mit Lamivudin bei Patienten mit einer primären HIV-Infektion verglichen. Bei einer Gruppe von 68 Patienten mit einer primären Infektion war frühzeitig, d. h. innerhalb von sechs Monaten nach dem geschätzten Beginn der Infektion, mit einer Standardtherapie begonnen worden. Unter diesen Bedingungen ist das Reservoir an Viren und deren Diversität gering. Bei allen Teilnehmern lag die Zahl der HIV-RNA Kopien im Plasma bei weniger als 50 pro Milliliter Blut. Innerhalb von 48 Wochen gab es in beiden Gruppen kein Therapieversagen. Unter diesen Bedingungen war also die Monotherapie der dualen Therapie nicht unterlegen. Um die Sicherheit der vereinfachten Monotherapie besser zu dokumentieren, ist allerdings eine längere Studiendauer notwendig. So sollte überprüft werden, ob eine Monotherapie von Beginn an mit Dolutegravir für definierte Patientengruppen möglich ist.  

ZUSAMMENFASSUNG:

Der Integraseinhibitor Dolutegravir ist in Kombination mit Lamivudin (DOVATO) zur dualen antiretroviralen Therapie verfügbar. In umfangreichen klinischen Studien an zuvor unbehandelten HIV-infizierten Patienten erwies sich die Zweierkombination als gleich gut wirksam und tendenziell besser verträglich als die Dreifachtherapie mit Dolutegravir plus Tenofovir-Disoproxil und Emtricitabin. Die Ergebnisse mit einer Monotherapie Dolutegravir waren der Kombinationstherapie meist unterlegen; in einer Studie erwies sich diese Strategie jedoch als erfolgreich bei Patienten, deren Behandlung frühzeitig begonnen wurde.

Literatur

1. SmPC, Dovato (Dolutegravir / Lamivudin), www.EMA.europa.eu

2. Scott LJ. Dolutegravir/Lamivudine Single-Tablet Regimen: A Review in HIV-1 Infection. Drugs. 2020;80:61-72 PubMed abstract

3. Cahn P et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2): week 48 results from two multicentre, double-blind, randomised, non-inferiority, phase 3 trials. Lancet. 2019;393:143-155 PubMed abstract

4. Cahn P et al. Durable Efficacy of Dolutegravir Plus Lamivudine in Antiretroviral Treatment-Naive Adults With HIV-1 Infection: 96-Week Results From the GEMINI-1 and GEMINI-2 Randomized Clinical Trials. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019; 83:310-318 FREE FULL TEXT

5. Blanco JL, Rojas J, Paredes R, Negredo E, Mallolas J, Casadella M, Clotet B, Gatell JM, de Lazzari E, Martinez E; DOLAM Study Team. Dolutegravir-based maintenance monotherapy versus dual therapy with lamivudine: a planned 24 week analysis of the DOLAM randomized clinical trial. J Antimicrob Chemother. 2018 Jul 1;73(7):1965-1971 PubMed abstract

6. Braun DL et al. Noninferiority of Simplified Dolutegravir Monotherapy Compared to Continued Combination Antiretroviral Therapy That Was Initiated During Primary Human Immunodeficiency Virus Infection: A Randomized, Controlled, Multisite, Open-label, Noninferiority Trial. Clin Infect Dis. 2019 Oct 15;69(9):1489-1497 PubMed abstract

Ergänzung (Mai 2020)

Kombinationspräparate zur einmal-täglichen antiretro-viralen Therapie

Insgesamt stehen elf Kombinationspräparate zur einmal täglichen antiretroviralen Therapie zur Verfügung. Sie enthalten zwei bzw. drei antiretroviral wirksame Stoffe, in drei Präparaten ist zusätzlich Cobicistat zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der Virustatika enthalten. In sieben der elf Präparate ist als Basis eine Kombination der Nukleosidderivate Emtricitabin und Tenofovir enthalten. Eine Übersicht gibt die Tabelle als PDF-Datei.