Delavirdin - ein Hemmstoff der reversen Transkriptase

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes


In den vergangenen Jahren sind zahlreiche antiviral wirksame Chemotherapeutika zur Behandlung der HIV-Infektion zugelassen worden. Mittlerweile stehen ein Dutzend verschiedener Präparate aus drei verschiedenen Arzneimittelgruppen zur Verfügung. Dabei handelt es sich um Hemmstoffe der viralen Protease [z.B. Indinavir (CRIXIVAN), um Hemmstoffe der reversen Transkriptase mit Nukleosidstruktur [z. B. Lamivudin (EPIVIR)] oder um nicht-nukleosidische Hemmstoffe der reversen Transkriptase.

Wirkungsmechanismus, Resistenz

Delavirdin (RESCRIPTOR) ist ein neuer Inhibitor aus der zuletzt genannten Gruppe und zeigt damit enge Verwandtschaft mit Nevirapin (VIRAMUNE). Diese Substanzen hemmen das virale Enzym, indem sie sich an eine Stelle des Moleküls anlagern, die mit dem katalytischen Zentrum assoziiert ist. Typischerweise werden HI-Viren rasch resistent gegen diese Wirkstoffe, wenn sie alleine zur Anwendung kommen. Die Mutationen der reversen Transkriptase betreffen in der Regel Kodon 103, 181 und 236. Zwischen Delavirdin und den anderen Medikamenten dieser Substanzklasse (Nevirapin, Efavirenz) besteht eine fast 100%ige Kreuzresistenz. Delavirdin darf daher nur kombiniert mit anderen erprobten antiretroviralen Medikamenten eingesetzt werden. [1]

Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Handel sind Tabletten mit 100 mg Wirkstoff. Delavirdin wird mit einer Bioverfügbarkeit von etwa 80% aus dem Magen-Darmtrakt resorbiert und zu etwa 98% an Plasmaeiweiß gebunden. Delavirdin wird jeweils etwa zur Hälfte über die Leber und über die Niere eliminiert. Die Eliminationshalbwertzeit ist dosisabhängig; bei einer Dosierung von 3 x 400 mg beträgt sie etwa 6 Stunden. Die hepatische Metabolisierung erfolgt durch die Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen CYP3A und CYP2D6. Der Wirkstoff ist nicht nur Substrat für die Monooxygenasen, sondern kann die Aktivität dieser wichtigen metabolisierenden Enzyme auch hemmen. [2, 3]

Therapeutische Anwendung

Delavirdin wird in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Chemotherapeutika zur Therapie von HIV-infizierten Patienten angewandt.

Unerwünschte Wirkungen

Es kann zu gastrointestinalen Nebenwirkungen, wie z.B. Übelkeit, kommen; auch Transaminasenerhöhungen sind beobachtet worden. Die wichtigste Nebenwirkung ist jedoch ein Exanthem, das bei bis zu 50% der Patienten auftreten kann. Das Exanthem tritt meist in der zweiten und dritten Therapiewoche vorzugsweise am Oberkörper und an den Oberarmen auf. Es ist häufiger bei Patienten mit niedrigen CD4-Werten. In schweren Fällen, in denen das Exanthem von systemischen Manifestationen wie Fieber, Konjunktivitis, Muskel- und Gelenkschmerzen begleitet ist, sollte Delavirdin sofort abgesetzt werden.

Interaktionen

Wie die meisten anderen antiretroviral wirksamen Medikamente, so kann auch Delavirdin erhebliche Interaktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln verursachen. Wichtigste Ursache ist sicherlich die Hemmung von CYP 3A, das an der Verstoffwechselung zahlreicher anderer Arzneimittel beteiligt ist. Von besonderem Interesse sind dabei die Interaktionen mit Proteaseinhibitoren, da Delavirdin stets in Kombination mit anderen Virustatika verabreicht werden muß. Die AUC-Werte der Proteaseinhibitoren steigen bei einer kombinierten Therapie mit Delavirdin auf ein Mehrfaches an. Gezielt durchgeführte Studien haben gezeigt, daß bei einer kombinierten Gabe zusammen mit Indinavir die Tagesdosis des Proteaseinhibitors offenbar reduziert werden kann. Bei diesen Studien bleibt allerdings eine wichtige Tatsache unberücksichtigt: da die hepatischen Monooxygenasen individuell in sehr unterschiedlichen Mengen in der Leber vorhanden sind, muß stets hinsichtlich der (beabsichtigten oder unbeabsichtigten) Interaktionen mit einer erheblichen Variabilität gerechnet werden.


1. DE CLERCQ E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection. Antiviral Res. 1998 Jun;38(3):153-79.

2. MORSE GD, FISCHL MA et al. Single-dose pharmacokinetics of delavirdine mesylate and didanosine in patients with human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother. 1997 Jan;41(1):169-74.

3. FERRY JJ, HERMAN BD et al. Pharmacokinetic drug-drug interaction study of delavirdine and indinavir in healthy volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998 Jul 1;18(3):252-9.

Aktuelle Ergänzungen (2004)

Delavirdin (RESCRIPTOR) ist in Deutschland nicht im Handel.

Hinweis:

Aktuelle Informationen in englischer Sprache über geeignete Arzneimittel, Behandlungsrichtlinien, aktuelle klinische Studien und andere Aspekte der antiretroviralen Therapie finden Sie unter www.aidsinfo.nih.gov