Delamanid zur Behandlung der MDR-Tuberkulose
Stämme von Mycobacterium tuberculosis, die mindestens gegen Isoniazid (ISOZID u.a.) und Rifampicin (EREMFAT u.a.) resistent sind, werden als „multidrug-resistant“ (MDR) bezeichnet. Kommen weitere Resistenzen – z. B. gegen ein Fluorchinolon oder Aminoglykosid – hinzu, werden sie als XDR (ausgedehnt resistente Stämme) klassifiziert. In der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose werden zunehmend Arzneimittel angewandt, die dafür nicht zugelassen sind. In den vergangenen Jahren traf dies zum Beispiel für Moxifloxacin (AVALOX u.a.) oder Linezolid (ZYVOXID u.a.) zu. Daneben spielen ältere, wenig bekannte Arzneimittel, wie Cycloserin oder Ethionamid eine Rolle (beide in Deutschland nicht im Handel). Mit Delamanid (DELTYBA) ist seit einigen Monaten neben Bedaquilin (SIRTURO, vgl. ZCT 2014;35:55-57) ein weiteres Medikament im Handel, das bei Patienten mit MDR-TB geprüft und zugelassen ist. Trotz gleicher Indikation unterscheiden sich die beiden Arzneistoffe wesentlich in ihrer Struktur, ihrem Wirkmechanismus und anderen pharmakologischen Eigenschaften.
Struktur, Wirkungsmechanismus
Die antituberkulöse Aktivität von Nitroimidazol-derivaten wurde bereits vor Jahrzehnten beschrieben, die ersten untersuchten Substanzen zeigten jedoch deutliche mutagene Eigenschaften. Unter den Derivaten ohne gentoxisches Potenzial wurde OPC-67683 (= Delamanid) als Kandidat für weitere Untersuchungen ausgewählt.1
Strukturformel Delamanid (MM 534,5 Da).
Stämme von M. tuberculosis werden bereits durch Konzentrationen von 0,01 mg/l gehemmt. Solch niedrige MHK90-Werte wurden bei Isolaten ermittelt, die empfindlich oder resistent gegenüber den üblichen Antituberkulotika waren.1 Biochemische Untersuchungen zeigten, dass Delamanid die Synthese der Mykolsäuren hemmt. Dabei handelt es sich um einen charakteristischen Bestandteil der mykobakteriellen Zellwand. Bei M. tuberculosis sind drei Typen von Mykolsäuren bekannt: die Alpha-, Methoxy- und Ketoform. Die Synthese dieser Zellwandbausteine wird auch durch Isoniazid gehemmt. Während dieses klassische Arzneimittel die Bildung aller drei Arten inhibiert, werden durch Delamanid bevorzugt die Methoxy- und Ketoformen bei sehr niedrigen Konzentrationen beeinflusst.
Pharmakokinetische Eigenschaften
Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen nimmt die Bioverfügbarkeit von Delamanid um das ca. Zwei- bis Dreifache zu, wenn es mit einer Standard-Mahlzeit eingenommen wird. Delamanid wird mit einer Halbwertzeit von ca. 30 bis 38 Stunden eliminiert; es wird nicht im Urin ausgeschieden. Über den Metabolismus der Substanz ist derzeit noch wenig bekannt. Es wird im Plasma zu >99,5% an Proteine gebunden und zu einem geringen Teil durch CYP3A4 metabolisiert. Die identifizierten Metaboliten zeigen keine antimykobakterielle Aktivität, aber einige tragen zur QTc-Verlängerung bei, vor allem DM-6705. Die Spiegel der Metaboliten nehmen fortschreitend zu und erreichen nach sechs bis zehn Wochen steady-state Konzentrationen.2
Therapeutische Wirksamkeit
Delamanid wird bei erwachsenen Patienten als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose angewendet. Die für Erwachsene empfohlene Dosis beträgt 100 mg zweimal täglich, 24 Wochen lang. Bereits 2012 wurden die ersten Ergebnisse einer klinischen Studie veröffentlicht, in der drei Gruppen von Patienten mit multiresistenter Tuberkulose verglichen wurden: Patienten, die zusätzlich zu der empfohlenen Kombinationstherapie Delamanid in einer Dosierung von 100 oder 200 mg täglich erhielten oder die stattdessen ein Plazebopräparat bekamen. Insgesamt wurden 481 Patienten in dieser Studie erfasst. Nach etwa zwei Monaten lag die Sputumkonversionsrate in den Verumgruppen mit 45,4% und 41,9% signifikant höher als in der Plazebogruppe mit 29,6%. Eine bessere Wirksamkeit des Präparates in der höheren Dosierung war nicht gegeben.3
Die Mehrzahl der in dieser Studie untersuchten Patienten wurde in einer Folgestudie mit offenem Design für weitere sechs Monate behandelt und anschließend weiter beobachtet. In einer Gruppe von 192 Patienten, die Delamanid für mindestens sechs Monate erhalten hatten, konnte zwei Jahre nach Beginn der Therapie bei 74,5% ein positives Therapieergebnis festgestellt werden. Bei 229 Patienten, die das Medikament höchstens für zwei Monate erhalten hatten, lag der Therapieerfolg dagegen nur bei 55%. Eine Reduktion der Sterberate von 8,3% auf 1% war bei den langfristig mit Delamanid behandelten Patienten feststellbar.4
Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen
Nach den bisherigen Erfahrungen ist Delamanid in der empfohlenen Dosierung gut verträglich. In der Zweimonatsstudie traten Nebenwirkungen nach der höheren Dosierung etwas häufiger auf als in der Gruppe mit niedriger Dosierung. Parästhesien wurden zum Beispiel bei 12,5% (200 mg), 10,6% (100 mg) und 7,5% (Plazebo) der Patienten festgestellt. Obwohl in der Studie kein Todesfall durch Tachyarrhythmien aufgetreten war, gilt der beobachteten, dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls besondere Aufmerksamkeit. Diese EKG-Veränderung wurde bei 13,1% (200 mg täglich), 9,9% (100 mg täglich) bzw. 3,8% (Plazebo) gemessen.
Studien an gesunden Probanden zeigten, dass durch die gleichzeitige Gabe von Delamanid (200 mg täglich) mit dem potenten CYP3A4-Induktor Rifampicin (EREMFAT u.a.; 300 mg täglich) die Exposition gegenüber Delamanid um bis zu 45 % reduziert wird. Mit dem schwachen Induktor Efavirenz (SUSTIVA) in einer Dosierung von 600 mg täglich für zehn Tage wurde bei gleichzeitiger Anwendung keine klinisch relevante Reduktion der Delamanid-Exposition beobachtet.
Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor [Lopinavir / Ritonavir (KALETRA)] ging mit einer 30 % höheren Exposition des Metaboliten DM-6705 einher, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wird.
Eine gleichzeitige Gabe von Delamanid mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, sollte nicht erfolgen. Auch bei anderen bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung sollten Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Delamanid sorgfältig abgewogen werden.
ZUSAMMENFASSUNG:
Mit Delamanid (DELTYBA) steht ein neues Arzneimittel zur Behandlung der pulmonalen multiresistenten Tuberkulose zur Verfügung. Das Antituberkulotikum muss in Kombination mit anderen geeigneten Substanzen gegeben werden. Unter diesen Bedingungen führt es zu einer Verkürzung der Zeitdauer bis zur Sputumkonversion und auch zu einer Abnahme der Sterberate.
1. MATSUMOTO, M. et al. OPC-67683, a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOS Med 2006;3:e466
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2. Otsuka, Fachinfo DELTYBA April 2014
EMA SPC (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
3. GLER, M.T. et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2012; 366:2151-2160
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