Clindamycin

Unveränderter Text aus ZCT Heft 1, 2011

Ergänzungen am Ende des Textes

Clindamycin (SOBELIN u.a.) wird halbsynthetisch hergestellt, indem eine Hydroxylgruppe im Lincomycin durch ein Chloratom ersetzt wird. Das Antibiotikum wurde bereits in den 1960er Jahren entwickelt und zugelassen. Heute ist es verfügbar als Clindamycin-HCl in Kapseln oder als Clindamycin-Palmitat in Form eines Granulats zur oralen Therapie, sowie als Clindamycin-2-dihydrogenphosphat zur parenteralen Gabe. In diversen Gel- und Creme-Zubereitungen steht es auch zur topischen Behandlung zur Verfügung.[1,2,3]

Wirkungsmechanismen, Wirkungsspektrum

Clindamycin bindet an die 50S-Untereinheiten der bakteriellen Ribosomen. Dadurch wird die Anlagerung der Aminoacyl-t-RNA an das Peptidyltransferase-Zentrum der Ribosomen blockiert. Es resultiert ein bakteriostatischer Effekt, bei sehr empfindlichen Stämmen und hohen Wirkstoffkonzentrationen kann auch eine bakterizide Wirkung beobachtet werden. Die Bindung von Clindamycin an Ribosomen interferiert funktionell mit der von Makroliden, obwohl sie sich in der chemischen Struktur wesentlich unterscheiden.

Zum Wirkungsspektrum gehören grampositive Bakterien, insbesondere Staphylokokken, und anaerob wachsende gramnegative Stäbchen, wie Bacteroides fragilis. Die gute Aktivität gegen Staphylokokken (unabhängig von der Penicillinaseproduktion) sowie gegen Anaerobier in Mischinfektionen wird therapeutisch am häufigsten genutzt. Allerdings bestehen bei einigen Anaerobiern, wie zum Beispiel B. fragilis, häufig hohe Resistenzraten, die typischerweise regional sehr unterschiedlich sein können.

Die meisten gramnegativen Erreger, wie Enterobacteriaceae, Pseudomonas oder Enterobacter, sind nicht empfindlich, wahrscheinlich weil das Antibiotikum nicht durch die diversen Schichten der Zellwand und Zellmembran ins Zytoplasma penetrieren kann.

Von therapeutischem Interesse ist auch die inhibitorische Aktivität gegen P. falciparum und T. gondii.

Mehrere Mechanismen sind bekannt, durch die Erreger resistent gegen Clindamycin werden können. Am bedeutsamsten ist die Veränderung in der 23S r-RNA der 50S-Untereinheit durch Methylierung von Adenin. Dieser Mechanismus ist meist Plasmid-kodiert und induziert eine MLSB-Typ Resistenz (MLS: Makrolide, Lincosamide, Streptogramine) und kann zum Beispiel bei klinisch wichtigen Erregern, wie S. aureus, S. pyogenes oder B. fragilis vorkommen. Die ursächliche Methylase wird auf ermA oder ermC Genen kodiert. Andere Veränderungen an der rRNA sind ebenfalls als Resistenzmechanismen beschrieben worden und schließlich sind bakterielle Enzyme bekannt, die das Molekül verändern und damit inaktivieren.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Clindamycin wird nach oraler Verabreichung rasch und zu etwa 90% resorbiert. Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Resorption geringfügig verzögert. Etwa eine Stunde nach oraler Aufnahme einer Einzeldosis von 300 mg liegen die Konzentrationen im Blut bei 3,6 mg/l und fallen auf einen mittleren Wert von 1,1 mg/l fünf Stunden später. Wird die gleiche Dosis intramuskulär gegeben, liegen die Spitzenspiegel bei 6 mg/l. Bei Infusion höherer Dosierungen können maximale Konzentrationen von 14 mg/l und mehr erreicht werden. Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei etwa 60 bis 90 %. Clindamycin ist gut gewebegängig und auch intrazellulär antibakteriell wirksam. Im Liquor werden jedoch keine therapeutisch wirksamen Konzentrationen erreicht. Clindamycin gilt als gut knochengängig; allerdings gibt es nur wenige Arbeiten, in denen dies dokumentiert wird. Bei 30 Patienten, die vor einer Hüftgelenkoperation mehrere Dosen von jeweils 300 mg Clindamycin intramuskulär erhalten hatten, lagen die Konzentrationen eine Stunde nach der letzten Injektion im Serum bei 7,33 ± 3,37 mg/l, im Knochen wurde weniger als die Hälfte (2,63 ± 1,76 mg/kg) gemessen.[4]

Clindamycin wird überwiegend hepatisch metabolisiert und mit einer Halbwertzeit von etwa 2 bis 3 Stunden zumeist mit den Fäzes und zu etwa einem Drittel mit dem Urin eliminiert. Die Metaboliten besitzen eine antibakterielle Aktivität, die zum Teil die der Ausgangssubstanz übertrifft (z. B. N-Dimethyl-Clindamycin). Mindestens fünf Tage lang ist im Stuhl die antibakterielle Aktivität nachweisbar, was mit einer Beseitigung der sensiblen Flora verbunden ist - ein Effekt, der mindestens 14 Tage nach einer Behandlung nachweisbar ist. Die mittleren Konzentrationen im Stuhl zeigten eine erhebliche interindividuelle Variabilität und nehmen mit der Behandlungsdauer deutlich von 12,6 mg/kg (Tag 1) auf 22,4 mg/kg (Tag 3) und 203,8 mg/kg am Tag 5 zu.[5]

Die empfohlene Dosierung beim Erwachsenen liegt bei 1,2 bis 1,8 g oral täglich aufgeteilt in drei bis vier Einzeldosen. Intravenös können Tagesdosen von bis zu 4,8 g gegeben werden. Bei leichten Nierenfunktionsstörungen muss die Dosierung von Clindamycin nicht angepasst werden, deutlichere Einschränkungen erfordern eine Reduktion der Dosierung und/oder Verlängerung des Dosierungsintervalls. Auch bei schwerer hepatischer Insuffizienz wird eine reduzierte Dosierung empfohlen. In beiden Fällen ist eine Bestimmung der Plasmaspiegel zur Kontrolle sinnvoll.[1,2]

Therapeutische Anwendung

Als typischer Vertreter einer Gruppe von bereits lange bekannten Antibiotika besteht einerseits eine langjährige therapeutische Erfahrung mit Clindamycin, andererseits sind die verfügbaren Daten aus klinischen Studien aber sehr limitiert. Umfangreiche, randomisierte klinische Studien, wie sie mit neueren Antiinfektiva routinemäßig durchgeführt werden, liegen nicht vor. Die in den Fachinformationen der zahlreichen, überwiegend generischen Präparate angegebenen Indikationen sind nicht exakt definiert (z. B. „Infektionen der tiefen Atemwege“) und beruhen nicht auf qualitativ hochwertigen Studien, wie sie heute zwingend gefordert werden. Im Jahr 1983 wurde z. B. eine randomisierte, prospektive Studie veröffentlicht, in der Penicillin G (diverse Warenzeichen) in einer Tagesdosierung von 6 Mio E. mit Clindamycin bei insgesamt 39 (!) Patienten mit Lungenabszess verglichen wurde. Clindamycin war unter diesen Bedingungen das überlegene Antibiotikum.6 In einer neueren prospektiven Studie bei 70 Patienten mit Aspirationspneumonie und Lungenabszess wurde eine Kombination aus Clindamycin plus Cephalosporin mit Ampicillin plus Sulbactam (UNACID u.a.) verglichen. In dieser Studie zeigte sich eine gleich gute Wirksamkeit der beiden Regime.[7]

Die schlechte Datenlage bei den klinischen Studien erschwert eine rationale Beurteilung des therapeutischen Stellenwertes des Antibiotikums. Während bei später entwickelten Präparaten die Therapieentscheidung auf der Basis valider klinischer Daten gefällt werden kann, fehlt diese Information bei Clindamycin ebenso wie bei einigen anderen älteren Antibiotika. Auch der weit verbreitete Einsatz des Medikamentes in der Zahnheilkunde ist nicht durch umfangreiche kontrollierte Studien belegt.

Laut Fachinformation SOBELIN SOLUBILE [3] ist Clindamycin bei folgenden Infektionen indiziert:

Akute und chronische bakterielle Infektionen durch Clindamycin-empfindliche Erreger, wie
– Infektionen der Knochen und Gelenke,
– Infektionen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs,
– Infektionen des Zahn- und Kieferbereichs,
– Infektionen der tiefen Atemwege,
– Infektionen des Becken- und Bauchraumes,
– Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane,
– Infektionen der Haut und Weichteile,
– Scharlach,
– Septikämie,
– Endokarditis.

Besondere Bedeutung hat die Therapie mit Clindamycin in folgenden Situationen:

1. bei Patienten mit Allergie gegen ß-Laktamantibiotika
2. bei akuten Infektionen mit wahrscheinlicher Anaerobier-beteiligung (Peritonitis, Adnexitis, Aspirationspneumonie u.a.) in Kombination mit anderen Antibiotika
3. zur langfristigen oralen (Nach)Behandlung einer Osteo-myelitis
4. zur Prophylaxe bei Patienten mit Penicillinallergie und einem hohen Risiko für eine Endokarditis: vor zahnärztlichen Eingriffen einmalig 600 mg Clindamycin, ca. 30–60 min vor dem Eingriff oral.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Therapie mit Clindamycin ist relativ häufig mit unerwünschten Wirkungen verbunden. Durch Beeinflussung der Darmflora treten Diarrhöen vermehrt auf, eine pseudomembranöse Enterokolitis ist als schwerwiegende Komplikation bekannt. Gelegentlich steigen unter Clindamycin die Bilirubin- und Leberenzymwerte im Blut. Überempfindlichkeitsreaktionen verlaufen meist mit masernähnlichem Exanthem, Juckreiz und/oder arzneimittelbedingtem Fieber; sehr selten sind schwere Allgemeinreaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom oder Sweet-Syndrom).[8]

Bei längerer Therapiedauer sind Blutbildveränderungen, wie Thrombozytopenie oder Leukopenie möglich. Bei zu schneller Infusion von Clindamycin können Übelkeit, Herzrhythmusstörungen und Blutdruckabfall auftreten.

Wegen des Gehaltes an Benzylalkohol sind Clindamycin-Injektions-Lösungen bei Neugeborenen und unreifen Frühgeborenen kontraindiziert.[2]

ZUSAMMENFASSUNG:

Clindamycin (SOBELIN u.a.) ist ein lang bekanntes Antibiotikum, das sowohl zur oralen, parenteralen als auch topischen Therapie zur Verfügung steht. Zum Wirkungsspektrum gehören vor allem grampositive und anaerobe Bakterien. Mehrere Mechanismen der Resistenzentwicklung wurden beschrieben. Nach oraler Gabe ist die Resorption nahezu vollständig, die Gewebegängigkeit ist relativ gut, allerdings werden keine therapeutisch ausreichenden Konzentrationen im Liquor erreicht. Die Elimination erfolgt vorwiegend durch hepatische Metabolisierung, die Halbwertzeit liegt bei 2 bis 3 Stunden. Clindamycin ist für ein breites Spektrum von Infektionen zugelassen. Vor dem Hintergrund der heute üblichen eng definierten und durch umfangreiche klinische Studien belegten Indikationen muss dies kritisiert werden. Zwar unterstützen die mikrobiologischen und pharmakologischen Daten, sowie die langjährige klinische Erfahrung den Einsatz des Antibiotikums bei Infektionen durch grampositive und anaerobe Bakterien - fundiert nachgewiesen ist die therapeutische Wirksamkeit allerdings nicht. Die Therapie mit Clindamycin sollte auch unter Berücksichtigung der nicht optimalen Verträglichkeit nur nach sorgfältiger Abwägung der Vor- und Nachteile erfolgen.
 

1. SIVAPALASINGAM, S. und STEIGBIGL, N.H. in: Mandell / Douglas / Bennet: Principles and Practice of Infectious Disease, 2010, S. 440-448

2. Information für Fachkreise SOBELIN, Pfizer / Pharmacia, September 2010 (www.fachinfo.de)

3. Information für Fachkreise SOBELIN SOLUBILE, Pfizer / Pharmacia, September 2010 (www.fachinfo.de)

4. NICHOLAS, P. et al.

Antimicrob Agents Chemother 1975; 8: 220-221

5. KAGER, L. et al.Antimicrob Agents Chemother 1981; 20: 736-740

6. LEVISON, M.E. et al.

Ann Intern Med 1983; 98:466-471

7. ALLEWELT, M. et al.

Clin Microb Infect 2004; 10:163-170

8. KANDULA, S. et al.J Am Acad Dermatol 2010; 62: 898-900

Ergänzung

Knochenkonzentrationen von Clindamycin

Etwa ein Dutzend Arbeiten wurden publiziert, in denen Originaldaten zur Frage der Knochengängigkeit von Clindamycin zu finden sind. Die überwiegende Zahl der Untersuchungen stammt aus den 1970er Jahren. Studien, in denen die Knochengängigkeit mit anderen Antibiotika bei einer ausreichenden Zahl von Patienten verglichen wird, gibt es nicht bzw. sie sind wenig aussagekräftig aufgrund methodischer Mängel. Bei hoher interindividueller Variabilität sind die Konzentrationen von Clindamycin nicht höher als die von Amoxicillin.¹ Die Therapie mit Clindamycin sollte – auch unter Berücksichtigung der nicht optimalen gastrointestinalen Verträglichkeit – nur nach sorgfältiger Abwägung der Vor- und Nachteile erfolgen. In der Zahnheilkunde wird es vor allem bei Patienten mit Penicillinallergie empfohlen.²

1. Schüssl Y, Pelz K, Kempf J, Otten JE. Concentrations of amoxicillin and clindamycin in teeth following a single dose of oral medication. Clin Oral Investig. 2014 Jan;18(1):35-40

2. Stahlmann R, Gösling J, Schindler C. Zm online, 50 Jahre Clindamycin – eine aktuelle Bestandsaufnahme. Zahnärztliche Mitteilungen, 1. 10. 2017

Ergänzung (2019)

Leitlinie zur Therapie mit parenteralen Antibiotika

Auf die ausführliche PEG S2k Leitlinie (AWMF-Registernummer 082-006) der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.v.  (PEG) Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – update 2018 (2. aktualisierte Version; 25. Juli 2019) sei an dieser Stelle hingewiesen.

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