Clarithromycin - ein neues halbsynthetisches Makrolid-Antibiotikum

Unveränderter Text aus ZCT Heft 2, 1991

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

In den vierzig Jahren seit der Entdeckung des Erythromycins (ERYTHROCIN u.a.) hat es nur wenige erfolgreiche Versuche zur chemischen Abwandlung dieses Antibiotikums gegeben. Nach der Einführung des Roxithromycins (RULID) vor einigen Wochen (vgl. "ZCT" 12: 3-4, 1991) kommt jetzt innerhalb kurzer Zeit ein weiteres halbsynthetisches Makrolid-Antibiotikum auf den Markt. Die Substanz Clarithromycin weist Vorteile gegenüber dem Naturprodukt auf, die zur Optimierung der Behandlung mit Makrolid-Antibiotika beitragen.

Antibakterielle Wirkung

Clarithromycin beeinflußt ebenso wie andere Makrolide die 50S-Untereinheit bakterieller Ribosomen und hemmt dadurch die Proteinbiosynthese. Clarithromycin ist vor allem gegen die wichtigsten bakteriellen Erreger von Atemwegsinfektionen wirksam. Grampositive Keime wie Streptokokken, Staphylokokken und Pneumokokken werden meist schon durch Konzentrationen unter 0,6 mg/l gehemmt (sog. minimale Hemmkonzentration; MHK90). Erythromycin-resistente Staphylokokken werden auch durch die neueren Makrolide nicht erfaßt.[1]

Im gramnegativen Teil des Spektrums ist unter anderem die Aktivität gegen Keime wie Legionella pneumophila und Moraxella catarrhalis von klinischer Bedeutung. Der häufigste gramnegative Erreger von Atemwegsinfektionen ist Hämophilus influenzae. Deshalb ist es erklärlich, daß Verbesserungen in der Aktivität gegen diesen Keim besondere Aufmerksamkeit finden. Während Clarithromycin selbst etwa die gleiche Aktivität entfaltet wie Erythromycin, ist ein Hydroxyl-Metabolit, der im Organismus entsteht, wirksamer. Es wurde sogar ein synergistischer Effekt zwischen der Muttersubstanz und dem Metaboliten nachgewiesen, so daß unter in vivo-Bedingungen mit einer höheren Wirksamkeit zu rechnen ist, als bei in vitro-Testung des Clarithro-mycins.[2]

Auch die Erreger atypischer Pneumonien, wie Mykoplasmen und Chlamydien, werden durch das neue Antibiotikum gehemmt. Von Interesse ist die Aktivität des Clarithromycins gegenüber Mycobacterium avium. Die Substanz war bei diesem Erreger, dem eine Bedeutung als Krankheitsverursacher bei Patienten mit Immunschwäche (z.B. AIDS) zukommt, deutlich besser wirksam als andere Makrolide.[3]

Da Clarithromycin von Phagozyten aufgenommen wird, entfaltet es auch eine Wirkung auf phagozytierte (intrazellulär gelagerte) Erreger - eine Eigenschaft, die zum Beispiel bei der Behandlung von Infektionen durch Legionellen bedeutsam ist.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Clarithromycin ist im Gegensatz zu Erythromycin säurestabil und wird deshalb aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert, ohne daß eine besondere galenische Verarbeitung oder eine Esterbildung notwendig wären. Diese Eigenschaft trägt zu der deutlich besseren Gastrointestinalverträglichkeit bei. Die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 50% und wird nicht von der Nahrungsaufnahme beeinflußt. Die Bindung an Plasmaproteine wurde im therapeutischen Konzen-trationsbereich mit < 70% bestimmt. Die maximalen Serumspiegel lagen unter therapeutischen Bedingungen (2-mal 250 mg Clarithromycin / Tag) zwischen 1 und 2 mg/l. Die Spitzenspiegel des Hydroxyl-Metaboliten waren niedriger (ca. 0,5 - 0,8 mg/l). In den meisten Geweben (z.B. Lunge, Tonsillen, Nasenschleimhaut) werden sehr schnell nach der Einnahme deutlich höhere Konzen-trationen als im Blut gemessen, die über mehrere Stunden (12 bis 24 h) anhalten. Clarithromycin wird über verschiedene Wege verstoffwechselt; insgesamt wurden acht metabolische Produkte nachgewiesen, dabei erreicht jedoch nur der 14-Hydroxyl-Metabolit, und zwar die R-Form, im Plasma hohe Konzentrationen. Da der oxidative Metabolismus offenbar eine Sättigung erreicht, wurden unterschiedliche Eliminationshalbwertzeiten in Abhängigkeit von der Höhe der Dosis gefunden (250 mg: 4,4 Stunden; 1200 mg: 11,3 Stunden). Nach einer üblichen therapeutischen Dosis von 250 mg werden innerhalb von 12 Stunden ca. 30% im Urin ausgeschieden. Am Ende der Untersuchung - nach fünf Tagen - waren 38% der Dosis renal eliminiert, davon 18% - also etwa die Hälfte - unverändert und 14% in Form des Hydroxyl-Metaboliten.[4]

Therapeutische Anwendung

Dem Erregerspektrum entsprechend kommt Clarithromycin hauptsächlich zur Behandlung bakterieller Atemwegsinfektionen in Frage. Bei Pharyngitis war die Substanz mindestens so wirksam wie Penicillin V (ISOCILLIN u.a.) und bei Sinusitis war das Resultat mit dem nach Gabe von Amoxicillin (CLAMOXYL u.a.) vergleichbar. Ähnliches gilt für die Tonsillitis und Otitis media. Bei bakteriell verursachter Bronchitis und bei Pneumonie (einschließlich der sogenannten atypischen Pneumonie) liegen ebenfalls günstige Therapieresultate vor. Im Vergleich mit alternativen Präparaten aus anderen Antibiotikagruppen [z.B. Ampicillin (BINOTAL u.a.) oder Amoxicillin] konnten zum Beispiel bei Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis vergleichbare Behandlungsergebnisse mit beiden Präparaten erzielt werden. Bei atypischer Pneumonie (Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen) war Clarithromycin in niedrigerer Einnahmefrequenz (2-mal 500 mg) gleich wirksam wie Erythromycin (4-mal 500 mg).[5]

Unerwünschte Wirkungen und Interaktionen

In klinischen Studien war Clarithromycin gut verträglich; nur in 1% der Fälle kam es aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu Therapieabbrüchen. Am häufigsten wurden gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöen beobachet. Die Häufigkeit dieser Symptome lag jedoch unter 5% der Behandelten. Hauterscheinungen waren selten (0,36% Urticaria) [5].

Aus den begrenzten bisher vorliegenden Erfahrungen geht hervor, daß Clarithromycin die Ausscheidung von Carbamazepin (TEGRETAL) und Theophyllin (EUPHYLLIN u.a.) beeinträchtigen kann. Eine therapiebegleitende Überwachung der Theophyllin-Spiegel wird empfohlen, wenn diese zu Beginn der Antibiotikatherapie 15 mg/l oder mehr betragen.[5]

Wegen mangelnder klinischer Erfahrungen sollte das Präparat zunächst nicht bei Schwangeren angewandt werden. Bei der Ratte wurde ein Übergang der Substanz in die Milch beobachtet.[5]

ZUSAMMENFASSUNG

Clarithromycin (KLACID) ist ein neues halbsynthetisches Makrolid-Antibiotikum mit enger chemischer Verwandt-schaft zu Erythromycin (ERYTHROCIN u.a.) jedoch mit deutlich höheren Gewebekonzentrationen. Die antibak-terielle Wirkung ist im Vergleich mit diesem Antibiotikum gegen einige Erreger verbessert (z.B. H. influenzae und Mycobacterium avium). Durch die Säurestabilität und eine längere Halbwertzeit kann mit dem neuen Antibiotikum in niedrigerer Tagesdosis behandelt werden (in der Regel 2-mal 250 mg, bei schweren Verlaufsformen 2-mal 500 mg). Die Ergebnisse der klinischen Prüfung bestätigten die zu vermutende gute Wirksamkeit bei Infektionen der oberen und unteren Atemwege, einschließlich der atypischen Pneumonie. Die Verträglichkeit war in der Regel offenbar besser als die der Vergleichspräparate. Weitere gezielte klinische Vergleichsstudien sind notwendig, um den therapeutischen Stellenwert von Clarithromycin im Vergleich zu anderen Makroliden und Antibiotika aus anderen Substanzklassen genauer zu beschreiben. Die bisherigen Resultate sind jedoch vielversprechend.

1. BAUERNFEIND, A. et al. FAC 9-1: 47-53, 1990

2. HARDY, D.J. et al.

Antimicrob. Agents Chemother. 35: 1407-1413, 1990

3. NAIK, S. und RUCK, R.

Antimicrob. Agents Chemother. 33: 1614-1616, 1989

4. FERRERO, J.L. et al.

Drug Metabolism Dispos. 18: 441-446, 1990

5. KLACID (Clarithromycin) Informationen des Herstellers (ABBOTT GmbH, Wiesbaden, 1991).

Ergänzungen (August 2008)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 2, 1991) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Clarithromycin publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

• Grosset, J., Ji, B.
  Drugs 1997;54 Suppl. 2:23-7; discussion 28-9 
• Tartaglione, T.
  Clin. Ther. 1997; 19: 626-38; discussion 603 
• Langtry, H.D., Brogden, R.N.
  Drugs 1997; 53: 973-1004 
• Markham, A., McTavish, D.
  Drugs 1996; 51: 161-78

DE FRANCESCO V, MARGIOTTA M et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy.

J Antimicrob Chemother. 2007 Apr;59(4):783-5.