Cabotegravir plus Rilpivirin zur antiretroviralen Injektionstherapie 

Unveränderter Text aus Heft 2, 2021

Eine Tablette am Tag – das ist zurzeit die einfachste Art der Therapie bei HIV-Infektion. Insgesamt elf Kombinationspräparate mit zwei oder drei Inhaltsstoffen stehen dafür zur Verfügung. Im Dezember 2020 wurde in der EU eine weitere duale Kombination zugelassen, deren Wirkung nach intramuskulärer Injektion lange anhält: zwei Wirkstoffe, Cabotegravir (VOCABRIA) und Rilpivirin (REKAMBYS), werden gleichzeitig einmal pro Monat intramuskulär injiziert, die Wirkung hält über mindestens vier Wochen an.^1,2 Ein Medikament, in dem die beiden Injektionszubereitungen der Wirkstoffe  angeboten werden, ist unter dem Namen CABENUVA in den USA im Handel. Eine Formulierung mit beiden Substanzen in einer Ampulle ist nicht verfügbar. Patienten, die bereits antiretroviral behandelt werden und bei denen die virale Vermehrung nachweislich auf weniger als 50 HIV-RNA-Kopien pro Milliliter Blut unterdrückt ist, kommen für die neue Therapie in Frage.

Antivirale Wirkung, Resistenz

Rilpivirin ist ein nicht-nukleosidischer Hemmstoff der reversen Transkriptase, der bereits seit etwa zehn Jahren im Handel ist. Auch als Bestandteil von Zweifach- oder Dreifachkombinationen hat es sich bewährt.

Auch die Gruppe der Integraseinhibitoren wird seit etwa zehn Jahren zur antiretroviralen Behandlung angewandt. Zunächst stand Raltegravir zur Verfügung, später kamen Elvitegravir, Dolutegravir und Bictegravir mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften hinzu. Das nun erstmals zugelassene Cabotegravir besitzt Merkmale, die eine Injektionstherapie mit großen Dosierungsabständen möglich machen.

Strukturformel Cabotegravir (MM 405,4). Die Struktur ist sehr ähnlich wie die von Dolutegravir und Bictegravir.

In Zellkulturen zeigte Cabotegravir eine hohe antivirale Aktivität gegen klinische HIV-1-Isolate. Die EC₅₀-Werte, also die Konzentrationen, bei der eine 50%ige Inhibition erfolgt, lagen zwischen 0,02 nM und 1,06 nM (1 nM = 0,4 µg/l). In einem ähnlichen Bereich waren die EC₅₀-Werte für klinische HIV-2-Isolate. In Zellkulturen lassen sich resistente Viren generieren; in den klinischen Studien war die Anzahl der Teilnehmer mit einem Therapieversagen durch Resistenzentwicklung niedrig. Die mit der Resistenz gegenüber Cabotegravir zusammenhängenden Substitutionen, die in den gepoolten Studien mit etwa 600 Patienten beobachtet wurden, waren G140R (n = 1), Q148R (n = 2) und N155H (n = 1).¹

Dosierung, Pharmakokinetik

Vor dem Beginn der Injektionstherapie sollte Cabotegravir (30 mg) zusammen mit Rilpivirin (25 mg) mindestens 28 Tage lang oral genommen werden, um die Verträglichkeit der Substanzen zu beurteilen („orale Einleitungsphase“). Am letzten Tag dieser Phase werden 600 mg Cabotegravir und 900 mg Rilpivirin in je eine Seite der Gesäßmuskeln injiziert, anschließend erfolgen die Injektionen in reduzierter Dosierung von 400 mg und 600 mg einmal monatlich. Das Injektionsintervall kann verlängert werden. Ab dem 5. Monat beträgt die empfohlene Dosis dann 600 mg Cabotegravir plus 900 mg Rilpivirin intramuskulär alle zwei Monate.

Cabotegravir wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, der pharmakokinetische Steady State wird nach sieben Tagen erreicht. Der Wirkstoff wird zu > 99% an Plasmaproteine gebunden und primär durch UGT1A1, zum geringeren Teil auch durch UGT1A9, glucuronidiert. Fast die Hälfte einer oralen Dosis wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden, etwa ein Viertel wird renal eliminiert, primär als Glucuronid. Die terminale Halbwertzeit wurde mit 41 Stunden berechnet, ein enterohepatischer Kreislauf scheint zu der verzögerten Elimination beizutragen. Die Elimination nach intramuskulärer Gabe erfolgt mit einer Halbwertzeit von etwa 5,6 bis 11,5 Wochen, da der Wirkstoff nur langsam von der Injektionsstelle in den systemischen Kreislauf übertritt.^3,4

Bei leicht oder mittelschwer ausgeprägter Nieren- oder Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen zurzeit nicht vor.

Tabelle: Pharmakokinetische Daten von Cabotegravir

*C_tau = Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls

Klinische Studien

Zwei umfangreiche klinische Studien wurden durchgeführt, um Wirksamkeit und Verträglichkeit der parenteralen Therapie zu untersuchen. In der FLAIR-Studie erhielten mehr als 500 Patienten, die mit einer Dolutegravir-haltigen Dreierkombination 20 Wochen lang erfolgreich oral behandelt wurden, entweder weiterhin die Tabletten oder – nach einer vierwöchigen oralen Einleitungsphase - die Injektionstherapie für 44 Wochen.⁵ Die ATLAS-Studie war ähnlich konzipiert: Patienten, die mit Erfolg antiretroviral behandelt wurden, d.h. die weniger als 50 HIV-RNA-Kopien pro Milliliter Blut hatten, erhielten entweder weiterhin ihr Regime oder wurden umgestellt auf die Cabotegravir / Rilpivirin-Kombination für 44 Wochen.⁶ Beide Studien zeigten die Nichtunterlegenheit der monatlichen Injektionen im Vergleich zur üblichen oralen Behandlung. Der Anteil der Patienten, die eine HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml im Plasma in Woche 48 aufwiesen lag bei 1,9 % bzw. 1,7 %. Auch bei einem auf zwei Monate verlängerten Behandlungsintervall mit höheren Dosierungen (600 mg / 900 mg) wurde im Vergleich zu den monatlichen Injektionen von 400 mg / 600 mg ein ähnliches Behandlungsergebnis erzielt (ATLAS-2M-Studie).⁷

Interaktionen, unerwünschte Wirkungen

Interaktionsstudien wurden nur mit der oralen Zubereitungsform von Cabotegravir durchgeführt. Der Enzyminduktor Rifampicin verringerte die Plasmakonzentration (AUC) von Cabotegravir um mehr als 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, Rifapentin oder Rifabutin wird nicht empfohlen. Auch Antiepileptika, wie Carbamazepin oder Phenytoin, führen zu deutlich niedrigeren Plasmaspiegeln.

Schmerzen an der Injektionsstelle treten sehr häufig auf, sie halten etwa drei Tage an und führten bei 1% der Studienteilnehmer zum Studienabbruch. Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwächegefühl und andere systemische Reaktionen sind kaum häufiger als bei oraler Behandlung.

ZUSAMMENFASSUNG:

Langwirksam eliminierte Arzneimittel bieten den Vorteil verlängerter Dosierungsintervalle. Erstmals steht mit Cabotegravir (VOCABRIA) plus Rilpivirin (REKAMBYS) eine Zweifachkombination zur intramuskulären Injektion zur Verfügung, die bei HIV-infizierten Patienten angewandt werden kann. Eine Injektion alle vier oder acht Wochen ist ausreichend. Nach bisherigen Erkenntnissen ist diese Art der Behandlung vergleichbar gut wirksam wie eine konventionelle antiretrovirale Therapie. Vor Beginn der Injektionstherapie müssen die beiden Arzneimittel für vier Wochen oral gegeben werden, um mögliche Unverträglichkeitsreaktionen zu erkennen. Die Injektionen sind schmerzhaft, die Beschwerden aber innerhalb von etwa drei Tagen reversibel. Die Verträglichkeit entspricht ansonsten der oralen Therapie.

Literatur

1. SmPC Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels VOCABRIA (Cabotegravir).

2. SmPC Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels REKAMBYS (Rilpivirin)

3. Cattaneo D, Gervasoni C. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Cabotegravir, a Long-Acting HIV Integrase Strand Transfer Inhibitor. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Jun;44(3):319-327

4. Durham SH, Chahine EB. Cabotegravir-Rilpivirine: The First Complete Long-Acting Injectable Regimen for the Treatment of HIV-1 Infection. Ann Pharmacother. 2021 Feb 16:1060028021995586 Epub ahead of print.

5. Orkin C et al.. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine after Oral Induction for HIV-1 Infection. N Engl J Med. 2020;382:1124-1135

6. Swindells S et al. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine for Maintenance of HIV-1 Suppression. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1112-1123

7. Overton ET et al. Long-acting cabotegravir and rilpivirine dosed every 2 months in adults with HIV-1 infection (ATLAS-2M), 48-week results: a randomised, multicentre, open-label, phase 3b, non-inferiority study. Lancet. 2021 Dec 19;396(10267):1994-2005