Aktiviertes Protein C

Neben den üblichen intensivmedizinischen Maßnahmen stellt eine möglichst gezielte antibiotische Behandlung die Basis der Sepsistherapie dar. Zahlreiche Antibiotika mit hoher antibakterieller Aktivität stehen zur Verfügung – trotzdem ist es seit Jahrzehnten kaum gelungen, die Letalität der Sepsis wesentlich zu senken. Pathophysiologisch handelt es sich bei der Sepsis und dem septischen Schock um eine proinflammatorische und prokoagulatorische Antwort des Wirtsorganismus auf invasive Erreger. Dabei spielt vor allem die exzessive Aktivierung der Blutgerinnung in der Mikrozirkulation eine Rolle. Es liegt daher nahe, in den komplexen pathophysiologischen Ablauf des Sepsissyndroms neben der Antibiotikatherapie auch mit anderen Medikamenten einzugreifen. Leider sind zahlreiche entsprechende Versuche in den vergangenen zwei Jahrzehnten fehlgeschlagen - dies gilt zum Beispiel für die Gabe von Antikörpern gegen Endotoxin, TNF-alpha oder Interleukine.

Andere therapeutische Ansätze haben jedoch in jüngster Zeit Fortschritte bei der Behandlung der Sepsis gebracht. Hierzu zählen: (1) die intensive Behandlung der gestörten Hämodynamik, (2) die Behandlung einer relativen Nebenniereninsuffizienz mit niedrigdosierten Glukokortikoiden, (3) die konsequente Normalisierung des Blutzuckerspiegels durch Insulin und (4) die intravenöse Gabe von aktiviertem Protein C. Rekombinantes aktiviertes Protein C ist seit kurzem in Europa unter dem Namen Drotrecogen (XIGRIS) im Handel.

Drotrecogen ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 46.000 Dalton (ohne Kohlenhydratanteil). Die inaktive Vorstufe des Proteins wird biotechnologisch in einer humanen Nierenzelllinie hergestellt, chromatographisch gereinigt und durch Thrombin aktiviert; von dem physiologischen Protein unterscheidet es sich nur geringfügig im Kohlenhydratanteil des Moleküls. Das Protein weist Serinprotease-Aktivität auf und ist ein wichtiger Regulator der Blutgerinnung. Es begrenzt die Thrombinbildung durch Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa, was zu einer negativen Rückkopplung auf die Blutgerinnung führt. Außerdem ist das Protein ein wichtiger Modulator der systemischen Infektantwort und besitzt antithrombotische und profibrinolytische Eigenschaften.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Innerhalb von zwei Stunden werden mit Drotrecogen bei kontinuierlicher Infusion steady-state-Spiegel erreicht. Nach Beendigung der Infusion wird die Substanz initial mit einer Halbwertzeit von 13 Minuten rasch eliminiert, anschließend folgt eine langsamere zweite Phase, für die eine Halbwertzeit von 1,6 Stunden berechnet wurde. Drotrecogen wird durch endogene Proteaseinhibitoren inaktiviert, der Mechanismus der Plasmaclearance ist jedoch unbekannt. Bei Patienten mit schwerer Sepsis war durch Niereninsuffizienz und Leberdysfunktion die Plasmaclearance signifikant verringert, aber das Ausmaß der Clearancereduktion liegt bei weniger als 30% und erfordert keine Dosisanpassung.¹

Therapie

Im März 2001 wurde erstmals über eine Senkung der Letalität durch Drotrecogen bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock berichtet², im September 2002 erschienen in einer Ausgabe des New England Journal of Medicine fünf weitere fundierte wissenschaftliche Beiträge, die sich aus unterschiedlicher Perspektive mit dem rationalen Einsatz dieses neuen Arzneimittels beschäftigten.^3,4,5,6,7

Die empfohlene Dosierung von Drotrecogen beträgt 24 mg / kg pro Stunde über einen Zeitraum von 96 Stunden. Die Sterblichkeit lag in der primären, umfangreichen Doppelblindstudie an mehr als 1600 Patienten („PROWESS“) bei 30,8% in der Placebo-behandelten Kontrollgruppe und bei 24,7% in der Gruppe mit der Protein C-Therapie; der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,005). Die Ausschlusskriterien umfassten Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko, Patienten mit schlechter, nicht Sepsis-bedingter Prognose, Patienten mit chronischer Dialysepflicht und andere Patientengruppen mit schweren Grunderkrankungen. Die Reduktion der Sterblichkeit beschränkte sich auf die Subgruppe von Patienten mit einem höheren Schweregrad der Erkrankung, d. h. mit einem APACHE II Ausgangswert von > 25 oder mindestens zwei Organdysfunktionen. In der Subgruppe der Patienten mit niedrigerem Schweregrad der Erkrankung wurde keine niedrigere Sterblichkeit beobachtet. Andererseits war jedoch die erzielte Reduktion der Sterblichkeit unabhängig von Alter, Geschlecht und Infektionstyp. Die Zulassung des Arzneimittels wurde daher auf Patienten mit schwerer Sepsis und multiplem Organversagen als zusätzliche Maßnahme zur Standardtherapie beschränkt.

Die Kosten der Behandlung sind ungewöhnlich hoch. Berechnungen zeigten, dass unter Berücksichtigung der Kosten von etwa 6.800 US$ pro therapeutischem Einsatz von XIGRIS und der bisher vorhandenen Wirksamkeitsdaten etwa 20.000 bis 30.000 US$ pro gewonnenem Lebensjahr zu veranschlagen sind.³

Unerwünschte Wirkungen

Da Drotrecogen das Blutungsrisiko erhöhen kann, ist das Medikament kontraindiziert bei aktiver innerer Blutung, gleichzeitiger Heparintherapie, einer Thrombozytopenie, bekannter Blutungsneigung sowie generell bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine detaillierte Analyse der intrakraniellen Blutungen bei 13 von insgesamt 2.786 Patienten zeigte, dass neun dieser Blutungen bei Patienten mit Werten von < 30.000 Thrombozyten / µl auftraten, die überwiegend an Meningitis erkrankt waren.⁴

ZUSAMMENFASSUNG

Aktiviertes Protein C (XIGRIS) stellt einen therapeutischen Fortschritt in der Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks dar. Bedingt durch seine antithrombotischen, profibrinolytischen und antiinflammatorischen Wirkungen sind erstmals positive Therapieergebnisse bei dieser schweren Infektion mit hoher Letalität nachgewiesen worden. Das hohe Preisniveau und das Blutungsrisiko erfordern allerdings einen möglichst gezielten Einsatz. Nur Patienten mit einer schweren Sepsis (mindestens zwei Organdysfunktionen) oder einem septischen Schock sollten mit dem Arzneimittel behandelt werden. Es ist kontraindiziert, wenn eine volle Antikoagulation nicht möglich wäre.
 

1. Fachinformation XIGRIS, Lilly Deutschland, Bad Homburg, Juni 2002

2. BERNARD GR, VINCENT JL et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for
    severe sepsis. N Engl J Med. 2001 Mar 8;344(10):699-709.

3. MANNS BJ, LEE H et al. An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis.
    N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):993-1000.

4. ELY EW, BERNARD GR et al. Activated protein C for severe sepsis.
    N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):1035-6.

5. SIEGEL JP. Assessing the use of activated protein C in the treatment of severe sepsis.
    N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):1030-4.

6. WARREN HS, SUFFEDINI AF et al. Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis.
     N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):1027-30.

7. WENZEL RP. Treating sepsis.
    N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):966-7.

Aktuelle Ergänzungen (August 2008)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 1, 2003) sind zahlreiche weitere Arbeiten über aktiviertes Protein C publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf folgende Arbeiten hingewiesen werden:

1. ANGUS DC, LATERRE PF et al. The effect of drotrecogin alfa (activated) on long-term survival after
    severe sepsis. Crit Care Med. 2004 Nov;32(11):2199-206.

2. ABRAHAM E, LATERRE PF et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low
    risk of death. N Engl J Med. 2005 Sep 29;353(13):1332-41.

3. PAYEN D, SABLOTZKI A et al. International integrated database for the evaluation of severe sepsis and
    drotrecogin alfa (activated) therapy: analysis of efficacy and safety data in a large surgical cohort.
    Surgery. 2007 Apr;141(4):548-61.

4. NADEL S, GOLDSTEIN B et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre
     phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Mar 10;369(9564):836-43.

5. LEVI M, LEVY M et al. Prophylactic heparin in patients with severe sepsis treated with drotrecogin alfa
    (activated). Am J Respir Crit Care Med. 2007 Sep 1;176(5):483-90.


Aktuelle Ergänzungen (November 2011)

XIGRIS (aktiviertes Protein C) vom Markt genommen.

Am 25.10.2011 informierte die Nordamerikanische Food and Drug-Administration (FDA), dass die Fa. Eli Lilly auf der Basis einer kürzlich beendeten klinischen prospektiven randomisierten Studie ihr Präparat Drotrecogin alfa (XIGRIS, aktiviertes Protein C) ab sofort vom Markt nimmt. In der Studie (PROWESS-SHOCK Trial) konnte mit der XIGRIS-Behandlung kein Überlebensvorteil demonstriert werden. In dieser Studie wurden insgesamt 1.696 Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock eingeschlossen, von denen 851 Patienten XIGRIS erhielten und 845 Patienten dem Placebo-Arm zugeordnet waren. Die vorläufige Analyse, die von der Firma Eli Lilly der FDA eingereicht wurde, zeigte eine 28-Tage Gesamtletalität von 26,4 % im XIGRIS-Arm im Vergleich zu 24,2 % in der Placebo-Gruppe. Auch die Analyse einer Subgruppe von Patienten mit einem ausgeprägten Protein C-Defizit ergab keine Verminderung der Letalität unter einer XIGRIS-Therapie.

FDA Drug Safety Communication: 25.10.2011