Fosfomycin-Trometamol - Reservepräparat oder Mittel der Wahl bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen?

Unveränderter Text aus ZCT Heft 2, 2010

Ergänzungen am Ende des Textes

Unter dem Namen Phosphonomycin wurde das Antibiotikum Fosfomycin bereits 1969 erstmals beschrieben. Es steht seit Anfang der 1980er Jahre zur intravenösen Therapie in Form des Natriumsalzes zur Verfügung (INFECTOFOS, früherer Handelsname: FOSFOCIN). Etwas später wurde Fosfomycin-Trometamol (MONURIL 3000 Granulat) als besser resorbierbares Salz entwickelt.

            Strukturformel Fosfomycin-Trometamol

Trotz des langen Gebrauchs ist die Prävalenz Fosfomycin-resistenter Bakterienstämme auch heute noch niedrig. Da die rasche Entwicklung der Resistenz gramnegativer Bakterien gegen Chinolone und andere häufig angewandte Substanzen zurzeit ein erhebliches Problem darstellt, wird Fosfomycin heute zunehmend als Therapeutikum sowohl zur intravenösen als auch zur oralen Behandlung empfohlen. Als Granulat mit 3,0 g Fosfomycin-Trometamol ist es zur Einmalbehandlung der akuten unkomplizierten Harnwegsinfektion bei Frauen zugelassen.^1,2

Antibakterielle Eigenschaften

Fosfomycin ist ein Strukturanalogon des Phosphoenolpyruvats. Es hemmt das Enzym Phosphoenolpyruvat-Transferase, das die Bildung von N-Acetylmuraminsäure aus N-Acetylglukosamin und Phosphoenolpyruvat katalysiert, und damit die bakterielle Zellwandsynthese. Andere Antibiotika, die ebenfalls auf die Zellwandsynthese wirken, wie zum Beispiel ß-Laktamantibiotika oder Glykopeptide, haben andere Angriffspunkte. So lässt sich erklären, warum keine Kreuzresistenzen zu diesen häufig benutzten Antibiotikagruppen bestehen. Fosfomycin wirkt überwiegend bakterizid gegen eine Reihe gramnegativer und grampositiver Bakterien. Die Grenzwerte werden mit ≤ 64 mg/l (sensibel) und ≥ 256 mg/l (resistent) angegeben. Zum Spektrum gehören zum Beispiel E. coli, Serratia, Klebsiella, Citrobacter und Enterobacter, sowie S. aureus. Angesichts der zunehmenden Verbreitung von Erregern, die ESBL-ß-Laktamasen (ESBL = extended spectrum ß-lactamases) produzieren, findet die Aktivität von Fosfomycin gegen diese Bakterienstämme zurzeit große Beachtung. In einer aktuellen mikrobiologischen Untersuchung wurden in London, Großbritannien, ESBL-produzierende Erreger aus Urinproben hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegen Fosfomycin untersucht. Alle Isolate zeigten Resistenz gegen die als Mittel der ersten Wahl empfohlenen Antibiotika bei Harnwegsinfektionen [z. B. Co-amoxiclav (AUGMENTAN u.a.) oder Ciprofloxacin (CIPROBAY u.a.)]. Gegen Nitrofurantoin (diverse Handelsnamen) waren 79% der Stämme empfindlich, 95% der Isolate waren empfindlich auf Fosfomycin.³ In einer ähnlichen Untersuchung in Nottingham (UK) wurde ebenfalls gezeigt, dass hinsichtlich der Empfindlichkeit auf Fosfomycin kein Unterschied besteht zwischen ESBL-produzierenden Stämmen und solchen, die diese ß-Laktamasen nicht bilden.⁴ Bakterien können zwar über verschiedene Mechanismen auch gegen Fosfomycin resistent werden, diese Stämme werden aber nur selten isoliert.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Molekulargewicht von Fosfomycin ist niedrig; das antibakteriell aktive Antibiotikum Fosfomycin macht in dem Salz Fosfomycin-Trometamol nur 53% aus. Handelsüblich sind Beutel mit 8,0 g Granulat, die 5,6 g Fosfomycin-Trometamol, entsprechend 3,0 g Fosfomycin enthalten.² Fosfomycin-Trometamol wird nach oraler Verabreichung besser als das entsprechende Natriumsalz aus dem Magendarmtrakt resorbiert. Nach zwei bis drei Stunden werden maximale Serumkonzentrationen des Wirkstoffes Fosfomycin von ca. 30 mg/l erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Fosfomycin-Trometamol, ausgedrückt durch die Menge an Fosfomycin, die nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden werden kann, liegt zwischen 32 und 54%. Die Eliminationshalbwertzeit variiert zwischen drei und vier Stunden. Das Antibiotikum wird fast unverändert durch glomeruläre Filtration über den Urin ausgeschieden. Maximale Harnkonzentrationen von über 2000 mg/l werden zwei bis vier Stunden nach Verabreichung gemessen. Bei Einschränkung der Nierenfunktion ist die Ausscheidung des Medikamentes über die Nieren dem Grad der Funktionseinschränkung entsprechend verzögert.^1,2

Therapeutische Verwendung

Fosfomycin-Trometamol wurde in drei großen Doppelblindstudien hinsichtlich seiner Wirksamkeit und Verträglichkeit mit anderen Antibiotika bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen verglichen.¹ In jeder Gruppe wurden die Therapieergebnisse bei mehr als 200 Patientinnen beurteilt. Nach fünf bis 11 Tagen lagen die Heilungsraten mit der einmaligen Verabreichung von Fosfomycin bei 76% (zum Vergleich: 7 Tage Ciprofloxacin, 2 x tgl. 250 mg: 82%), bzw. bei 73% (zum Vergleich: 10 Tage Cotrimoxazol, 2 x 960 mg: 75%) bzw. 69% (zum Vergleich: 7 Tage Nitrofurantoin, 2 x tgl. 100 mg; 70%). Zahlreiche weitere klinische Studien belegen die gute klinische Wirksamkeit der oralen Einmaltherapie mit Fosfomycin-Trometamol.

Verträglichkeit

Die orale Einmalgabe von Fosfomycin-Trometamol ist insgesamt gut verträglich. Unerwünschte Wirkungen bestehen hauptsächlich in Form von Diarrhöen und anderen selbstlimitierenden gastrointestinalen Störungen. In einem direkten Vergleich zur Einmaltherapie mit 3,0 g Amoxicillin (diverse Handelsnamen) bei insgesamt 158 Frauen lag die Rate an unerwünschten Wirkungen bei 8,7% nach Behandlung mit Fosfomycin-Trometamol (6/80 Diarrhö, 1/80 Erbrechen), and 11,5% bei Behandlung mit Amoxicillin (4/78 Diarrhö, 2/78 Übelkeit / Erbrechen, zwei Magenschmerzen und ein Erythem).⁵ Auch in einer Analyse der Daten von insgesamt 2119 Patientinnen aus 15 klinischen Studien erwies sich eine Diarrhö als die häufigste unerwünschte Wirkung. Die Häufigkeit aller gastrointestinalen Nebenwirkungen wurde in dieser Auswertung mit 5,4% berechnet.⁶ Fälle von C. difficile-Diarrhö sind sehr selten, was durch den geringen Einfluss des Fosfomycins auf die anaerobe Darmflora erklärt wird. Auch andere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen kommen nur sehr selten vor. Hautreaktionen, wie Juckreiz oder Hautausschlag werden selten beobachtet.

ZUSAMMENFASSUNG:

Die Bedeutung von Fosfomycin-Trometamol (MONURIL 3000 Granulat) zur Einmalbehandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen hat in den vergangenen Jahren zugenommen, weil E. coli und andere Erreger gegenüber den bisher häufig angewandten Substanzen zunehmend resistent geworden sind. Auch in Ländern, in denen Fosfomycin schon länger zur oralen Therapie von Harnwegsinfektionen angewandt wird, ist die Resistenzlage heute noch sehr günstig. Bemerkenswert ist die Aktivität des Antibiotikums auch gegen ESBL-bildende Stämme (ESBL = extended spectrum ß-lactamases). In Form des Trometamols wird Fosfomycin nach oraler Gabe ausreichend resorbiert, die Elimination erfolgt überwiegend unverändert renal. Die Wirksamkeit ist in zahlreichen klinischen Studien im Vergleich zu Standardpräparaten belegt. Die Einmaltherapie mit 3,0 g Fosfomycin ist gut verträglich. Diarrhö und andere gastrointestinale Störungen sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen, schwerwiegende Nebenwirkungen sind sehr selten. Angesichts des Mangels an neuen Antibiotika, die zur Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen geeignet sind, kann erwartet werden, dass Fosfomycin-Trometamol in den nächsten Jahren zunehmend häufig angewandt wird.

1) PATEL, S.S. et al.

Drugs 1997; 53:637-656

2) Fachinfo MONURIL 3000 Granulat,

Pierre Fabre Pharma, Freiburg, Juni 2008

3) HUTLEY, E.J. et al.

J Infection 2010: 60:308-309

4) CHISLETT, R. J. et al.

J Antimicrob Chemother 2010;65:1076-1077

5) Neu, H.

 Chemotherapy 1990; 36(Suppl 1): 19-23

6) Naber, K.G.; Johnson, F.N.

Rev Contemp Pharmacother 1995; 6: 63-70

Ergänzung (Tabelle aus Heft 3, 2018)

Therapie der unkomplizierten Zystitis

Bei unkomplizierter Zystitis soll vorzugsweise eines der folgenden Antibiotika eingesetzt werden  (in alphabetischer Reihenfolge): Fosfomycin-Trometamol, Nitrofurantoin, Nitroxolin, Pivmecillinam, Trimethoprim*.

(*bei Resistenzraten <20%)

Tabelle: Arzneimittel zur Kurzzeittherapie der

unkomplizierten Zystitis bei Frauen

in der Prämenopause

nach: Interdisziplinäre S3 Leitlinie Epidemiologie, Diagnostik, Therapie, Prävention und Management unkomplizierter, bakterieller, ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Patienten (Aktualisierung 2017)

AWMF-Register-Nr. 043/044 (Kurzversion)

AWMF S3 Leitlinie, 2017